Der tägliche Umsatz des Menschen an Proteinen liegt bei etwa 300g pro Tag. Aminosäuren enthalten Stickstoffatome, dessen Elimination der Körper bewerkstelligen muss, ohne dass ein zu hoher Spiegel des toxischen Ammoniaks gebildet wird. Hier kommt der Harnstoff als geeignetes Endprodukt des Proteinabbaus ins Spiel. Den Ablauf der Synthese im Harnstoffzyklus (auch: Ornithin-Zyklus), der sich in der Leber abspielt, sollte man gut beherrschen. Es war mit Erstbeschreibung im Jahre 1932 übrigens der erste beschriebene zyklische Stoffwechselweg.
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Der Abbau von Proteinen

Im Rahmen des stetigen Ab- und Aufbaus der Strukturproteine im Körper fallen ständig freie Aminosäuren an, die der Körper entweder zur Synthese neuer Proteine wiederverwerten kann, oder aber aufspaltet. Die Abspaltung der Aminogruppe von der jeweiligen Aminosäure kann auf zwei Wegen erfolgen. Häufiger ist die Übertragung der Aminogruppe auf eine α-Ketosäure, die dann zur Aminosäure wird. Dies bezeichnet man als Transaminierung. Wesentlich seltener ist die Desaminierung, die Freisetzung der Aminogruppe als Ammoniak (NH3). Jede Transaminierung benötigt Pyridoxalphosphat (PALP) als Cofaktor (Coenzym). Hierbei handelt es sich um die aktive Form des Vitamin B6, das in den Reaktionen des Aminosäurestoffwechsels häufig eine Rolle spielt.

Der Transport von Stickstoff im Blut

Über den oben beschriebenen Prozess der Transaminierung werden in der Peripherie, überwiegend Zellen der Skelettmuskulatur, Stickstoffatome in Form einer Aminogruppe an Aminosäuren gebunden. Diese können dann in das Blut abgegeben werden und gelangen in die Leber. Hier bieten sich besonders Aminosäuren an, dessen Synthese aus Zwischenprodukten großer Stoffwechselwege, zum Beispiel dem Citrat Zyklus, geschehen kann.

Eine zentrale Aminosäure im Stickstofftransport ist das Glutamat, das in den peripheren Zellen des Körpers durch Übertragung einer Aminogruppe auf α-Ketoglutarat entsteht. Dieses dient daraufhin als Substrat für die Transaminierung oder kann noch eine weitere Aminogruppe aufnehmen und wird dann als Glutamin ins Blut abgegeben. Im menschlichen Körper ist Glutamin die Aminosäure mit der höchsten Plasmakonzentration und dient vorwiegend dem Transport von Stickstoff zur Niere aber auch zur Leber. In der Niere wird Glutamin tatsächlich abgebaut, um Ammoniak zu bilden. Dieses dient hier aber der Neutralisation von Säuren um Urin und wird im Bereich des proximalen Tubulus sezerniert.

Ein weiterer Vertreter dieser Aminosäuren ist Alanin. Es stellt den wichtigsten Transportmechanismus von Stickstoff von der Skelettmuskulatur zur Leber dar. In der peripheren Zelle entsteht Alanin, indem Glutamat seine Aminogruppe auf Pyruvat überträgt. In der Leberzelle wird das Alanin dann zur Bildung von Aspartat aus Oxalacetat verwendet. Nach Abgabe der Aminogruppe bleibt wieder Pyruvat zurück, das dann in den Mitochondrien verstoffwechselt oder der Gluconeogenese zugeführt werden kann. Gelangt in letzterem Fall dann wieder Glucose in die Muskulatur, die dort zu Pyruvat oxidiert wird, entsteht ein Kreislauf. Hier spricht man auch vom Alanin-Zyklus.

Urea

Harnstoff ist das Produkt des Harnstoffzyklus und wird von der Leber in den Blutkreislauf abgegeben. Es handelt sich um eine gut wasserlösliche Substanz, die zwei Stickstoffatome enthält. Es ist neben Glutamin das wichtigste Molekül des Stickstofftransports im Blut.

Der Harnstoffzyklus in der Leber

Der tatsächliche Harnstoffzyklus spielt sich beim Menschen ausschließlich in der Leber ab. Gelangen also die Stickstoff-Atome über die Aminogruppen der drei oben beschrieben Aminosäuren über das Blut in die Leber, können dort in Form von Harnstoff an ein leicht ausscheidbaren Endprodukt gebunden werden. Dies ist insofern äußerst wichtig, da so die Bildung von Ammoniak (NH3), das insbesondere neurotoxische Wirkung hat, verhindert. Die Reaktionen des Harnstoffzyklus spielen sich im Hepatozyten der Leber ab, die ersten zwei davon innerhalb des Mitochondrium, also intramitochondrial und die folgenden im Zytosol der Zelle. Im Folgenden also ein Überblick über die einzelnen Reaktionsschritte des Harnstoffzyklus, die man am besten anhand einer schematischen Darstellung des Kreislaufs nachvollziehen kann.

Merke: Der Harnstoffzyklus findet nur in der Leber statt.
Urea Cycle

Bild: „Urea Cycle“ von Phil Schatz. Lizenz: CC BY 4.0

Reaktionsschritte des Harnstoffzyklus

1. Bildung von Carbamylphosphat (Mitochondrium)

Katalysiert von dem Enzym Carbamoylphosphat-Synthetase 1 entsteht in der mitochondrialen Matrix aus Ammoniak (NH3) und CO2 ein Molekül Carbamoylphosphat. Bei dieser Schrittmacherreaktion des Harnstoffzyklus werden zwei Moleküle ATP verbraucht. Das erste Stickstoffatom des Harnstoffs entstammt also dem beim Abbau von Aminosäuren oder Purinbasen entstandenen Ammoniak. Das entstandene Carbamylphosphat ist stark polar, sodass es die Mitochondrienmembran nicht passieren kann.

2. Bildung von Citrullin (Mitochondrium)

Im zweiten Reaktionsschritt wird der Carbamoylrest des Carbamoylphosphat übertragen auf die Aminosäure Ornithin. Diese Aminosäure ist nichtproteinogen, wird also vom Körper nicht für die Synthese von Proteinen verwendet. In dieser Reaktion, die von der Ornithin-Carbamoyl-Transferase katalysiert wird, entsteht Citrullin. Citrullin ist ebenfalls nichtproteinogen und zurück bleibt in diesem Schritt Phosphat. Das Citrullin muss für den nächsten Reaktionsschritt die Mitochondrienmembran übertreten, um in das Zytosol des Hepatozyten zu gelangen. Dies vermittelt ein Translokator in der Membran, der Citrullin und Ornithin im Antiport austauscht.

3. Bildung von Argininosuccinat (Zytosol)

Im Zytosol erfolgt die nächste Reaktion, in der Argininosuccinat aus Citrullin und Aspartat synthetisiert wird. Das Aspartat enthält eine Aminogruppe, die an das Citrullin bindet. An dieser Stelle tritt also das zweite Stickstoffatom in den Harnstoffzyklus ein. Das verantwortliche Enzym ist die Argininosuccinat-Synthetase. Die Reaktion benötigt Energie, die aus der Hydrolyse von ATP zu AMP stammt. Hier werden also zwei energiereiche Bindungen gespalten.

4. Spaltung von Argininosuccinat zu Arginin und Fumarat (Zytosol)

Das Argininosuccinat wird daraufhin von der Argininosuccinat-Lyase katalysiert zu der proteinogenen Aminosäure Arginin und Fumarat gespalten. Die weitere Verwendung des Nebenprodukts Fumarat wird später erläutert.

5. Hydrolyse von Arginin (Zytosol)

In der letzten Reaktion des Harnstoffzyklus wird das entstandene Arginin von der Arginase hydrolisiert und die gesamte Harnstoffgruppe abgespalten. Dabei entstehen sowohl Harnstoff, als auch die Aminosäure Ornithin, die über die Mitochondrienmembran im Austausch mit Citrullin zurück in die Matrix des Mitochondrium geschleust wird. Es steht dort erneut für den zweiten Reaktionsschritt zur Verfügung, sodass sich an dieser Stelle der Kreislauf des Harnstoffzyklus schließt. Das entstandene Molekül Harnstoff wird von dem Hepatozyten über spezielle Transportproteine in der Zellmembran in den Blutkreislauf abgegeben.

Regeneration des Fumarats

Im Rahmen des Harnstoffzyklus entsteht im Zytosol des Hepatozyten bei der Spaltung von Argininosuccinat Fumarat. Dieses wird nachfolgend von den Enzymen Fumarase und Malat-Dehydrogenase über den Zwischenschritt Malat zu Oxalacetat umgewandelt. Auch wenn diese Schritte ebenso im Citrat Zyklus vorkommen, muss bedacht werden, dass sich diese Reaktionen im Zytosol abspielen. Das Oxalacetat kann als Substrat wieder zu Aspartat transaminiert werden, sodass sich auch hier ein Stoffwechselkreislauf ergibt. Diesen bezeichnet man als Aspartat-Zyklus. Da Fumarat daneben ebenfalls ein Zwischenprodukt des Citratzyklus ist, kann es auch in diesen eingeschleust werden.

Merke: Ein Teil des Harnstoffzyklus spielt sich in der Mitochondrienmatrix und ein Teil im Zytosol des Hepatozyten ab.

Energiebilanz des Harnstoffzyklus

Die Synthese des Harnstoffs ist ein vergleichsweise energieaufwendiger Prozess, den der Körper aber in Kauf nimmt, um den Stickstoff sicher auszuscheiden. Dies bedeutet vor allem, den Plasmaspiegel von Ammoniak möglichst gering zu halten. Konkret gibt es zwei Reaktionsschritte im Harnstoffzyklus, in denen Energie aus der Spaltung energiereicher Bindungen fällig wird. Die Carbamoylphosphat-Synthetase 1 im Mitochondrium benötigt 2 Moleküle ATP, die zu ADP hydrolisiert werden. Im Zytosol verbraucht die Argininosuccinat-Synthetase nur 1 Molekül ATP, das jedoch zwei Male zu AMP und Pyrophosphat hydrolisiert wird. Das Pyrophosphat wird im Zytosol sehr schnell zu 2 Molekülen Phosphat umgewandelt. Insgesamt beinhaltet der Harnstoffzyklus also 3 Moleküle ATP und die Spaltung von 4 energiereichen Bindungen.

Merke: Auch wenn nur 3 Moleküle ATP auftauchen, werden im Harnstoffzyklus 4 energiereiche Bindungen hydrolisiert.

Regulation des Harnstoffzyklus

Die für die Harnstoffsynthese bestimmende Schrittmacherreaktion ist die von der Carbamoylphosphat-Synthetase 1 katalysierte erste Reaktion des Harnstoffzyklus. Das Enzym wird durch allosterische Bindung von N-Acetylglutamat. Dieses Molekül steigt in seiner Menge proportional zur Konzentration von Glutamat und Acetyl-CoA. Dies ist insofern ein sinnvoller Zusammenhang, da eine hohe Konzentration von Glutamat ein hohes Aufkommen von Substrat und Acetyl-CoA eine ausreichende Menge an energiereichen Substanzen wiederspiegelt. Sind beide Voraussetzungen gegeben, erhöht die Leber dementsprechend ihre Harnstoffsynthese.

Merke: Schlüsselenzym des Harnstoffzyklus ist die Carbamoylphosphat-Synthetase 1.

Die Elimination des Harnstoffs

In der Leber werden über den Harnstoffzyklus täglich etwa 30g Harnstoff produziert und an das Blut abgegeben. Dieser Wert kann abhängig vom Proteingehalt der Nahrung deutlich höher oder tiefer liegen, da der Körper nur überschüssige Aminosäuren abbaut. Harnstoff ist gut wasserlöslich und kann so in gelöster Form über den Kreislauf zur Niere gelangen, wo es über den Urin ausgeschieden wird. Im Urin macht Harnstoff den größten Anteil der stickstoffhaltigen Verbindungen aus.

Da Harnstoff von der Niere glomerulär filtriert und teilweise rückresorbiert wird, bietet es sich als labormedizinischer Verlaufsparameter für die Nierenfunktion an. Die Harnstoffkonzentration im Blut gehört zu den sogenannten Nierenretentionsparametern, die unter anderem bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte Werte aufweisen. Dies bezeichnet man bei Überschreiten der Normwerte mit vielfältiger klinischer Symptomatik auch als Urämie. Allerdings gilt es die Schwankungen mit veränderter Proteinzufuhr in Betracht zu ziehen, die den Parameter unzuverlässig machen können.

Störungen des Harnstoffzyklus

Wenn der physiologische Ablauf des Harnstoffzyklus in der Leber beeinträchtigt ist, führt dies zur Akkumulation von Ammoniak im Blut. Diesen erhöhten Plasmaspiegel (>250 μg/dl) an Ammoniak bzw. Ammonium, der ionisierten Form des Ammoniak, bezeichnet man als Hyperammonämie. Je nach Verlaufsform und Manifestationsalter entfaltet das neurotoxische Ammoniak seine schädliche Wirkung im Gehirn und kann zu vielfältiger neurologischer Symptomatik, irreversiblen Gehirnschäden und letztendlich zum Tod führen. Pathophysiologisch liegt vermutlich ein Anschwellen der Astrozyten durch erhöhte Glutamin-Spiegel und die daraus folgende Bildung eines Hirnödems zugrunde. Die Ursachen liegen meistens in einer erworbenen oder angeborenen Störung der Leberfunktion.

Harnstoffzyklusdefekte

Eine mögliche Ursache für die unzureichende Funktion des hepatischen Harnstoffzyklus ist ein Defekt in einem der katalysierenden Enzyme. Es sind folgende 6 bekannte Enzymdefekte beschrieben:

Betroffenes Enzym Enzymdefekt
Carbamoylphosphat-Synthetase I CPS-Mangel
N-Acetylglutamat-Synthetase NAGS-Mangel
Ornithin-Transcarbamylase OTC-Mangel
Argininosuccinat-Synthase ASS-Mangel (Citrullinämie Typ I)
Argininosuccinat-Lyase ASL-Mangel (Argininbernsteinsäure-Krankheit)
Arginase-1-Mangel Hyperargininämie

Alle diese Stoffwechselerkrankungen sind autosomal rezessiv vererbt, mit Ausnahme des OTC-Mangels, der rezessiv über das X-Chromosom vererbt wird. Die Inzidenz liegt in den USA bei etwa 1:8.000. Das Manifestationsalter kann stark variieren und in jeder Lebensphase auftreten. Besonders akute Verläufe bei Neugeborenen sind stark lebensbedrohlich. Im fortgeschrittenen Jugendalter und bei Erwachsenen zeigen sich häufig diffuse neurologische Symptome wie Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche, Zittern der Hände („flapping tremor“), Erbrechen und Lethargie. Unbehandelt können diese Enzymdefekte zu mentaler Retardierung und zum Tod führen.

Die Diagnose stellt sich über einen labormedizinisch gesicherten hohen Ammoniak-Plasmaspiegel und kann durch genetische Tests ergänzt werden. Die Akutbehandlung besteht häufig aus einer Diurese, auf lange Sicht muss unbedingt auf eine Protein- beziehungsweise Stickstoffarme Ernährung geachtet werden. Als kurative Möglichkeit bleibt nur die Lebertransplantation.

Leberzirrhose

Eine weitere häufige Ursache ist ein fortgeschrittener Funktionsverlust der Leber, beispielsweise aufgrund einer Leberzirrhose. Die mangelnde Entgiftungskapazität der Leber führt zu erhöhten Ammoniakspiegeln. Treten dazu neurologische Symptome auf, spricht man von einer hepatischen Enzephalopathie. Diese wird je nach klinischer Ausprägung in die Grade 1-4 eingeteilt, wobei Grad 4 dem Koma (Coma hepaticum) entspricht. Therapeutisch kann man durch verschiedene Maßnahmen versuchen, die Ammoniakkonzentration im Blut zu senken, als kurative Option im Falle einer fortgeschrittenen Leberzirrhose bleibt aber wiederum nur die Lebertransplantation.

Beliebte Prüfungsfragen zum Thema Harnstoffzyklus

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangaben.

1. Welche Aussage zum Harnstoffzyklus trifft nicht zu?

  1. Ornithin wird im Antiport mit Citrullin über die Mitochondrienmembran ausgetauscht.
  2. Für die Synthese von Argininosuccinat werden 2 energiereiche Bindungen gespalten.
  3. Die Bildung von Citrullin geschieht im Zytosol.
  4. Die Arginase katalysiert eine Hydrolyse.
  5. Die Bildung von Argininosuccinat geschieht im Zytosol.

2. Welches der folgenden Enzyme bestimmt die Aktivität des Harnstoffzyklus?

  1. Argininosuccinat-Synthetase
  2. Arginase
  3. Glutamat-Pyruvat-Transaminase
  4. Malat-Dehydrogenase
  5. Carbamoylphosphat-Synthetase 1

3. Welches ist kein typisches Symptom einer Hyperammonämie?

  1. Agitiertheit
  2. Sensibilitätsausfälle der unteren Extremität
  3. Somnolenz
  4. Grobschlägiges Zittern der Hände
  5. Konzentrationsschwäche

Quellen

Rassow et al: Duale Reihe Biochemie, Thieme Verlag, 2. Auflage

Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, Springer Verlag, 9. Auflage

Kirchner, Mühlhäußer: BASICS Biochemie, Elsevier Verlag

MEDI-LEARN: Biochemie, 4. Auflage

Lösungen zu den Fragen: 1C 2E 3B



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