Neben dem oftmals negativen Ruf der Viren gibt es auch eine hohe Relevanz dieser im Bereich der Gentherapie und Biotechnologie. Weiterhin lassen sich auf Grundlage viraler Lebensformen viele grundlegende Erkenntnisse der molekularen Biologie und Biomedizin erklären. Dafür sind Grundkenntnisse ihrer Merkmale und ihres Aufbaus notwendig, die Sie im Folgenden erhalten.

Die Virologie beschreibt die Lehre von Viren. Dabei werden Eigenschaften von Viren näher charakterisiert sowie ein Augenmerk auf den Lebenszyklus und auf die Vermehrung von Viren geworfen. Einen wichtigen Forschungspunkt stellt die Prävention und Behandlung von viralen Infektionen dar. Als Wirt gelten für Viren jedoch nicht nur Menschen und Tiere, sondern auch Pflanzen, Bakterien und Protozoen. Dabei müssen diese nicht notwendigerweise Krankheiten auslösen, sondern können auch unbemerkt lebenslang im Körper persistieren.

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Aufbau des HIV-Virions

Bild: “Aufbau des HIV-Virions” von Thomas Splettstoesser. Lizenz: CC BY-SA 4.0


Geschichte der Virologie

Die Geschichte der Virologie beginnt bereits im 11. Jahrhundert und beschreibt die frühe Entwicklung der Pockenschutzimpfung. Als sogenannte Variolation bezeichnet, wurde in Indien und China der Schorf von an Pocken erkrankten Menschen entfernt und anschließend in Wunden gesunder Menschen eingebracht. Somit wurden attenuierte (abgeschwächte) Viren als Lebendimpfstoff genutzt. Dieses Ereignis stellte die erste primitive Form einer Impfung dar.

Einen weiteren Meilenstein in der Variolation war der mehrjährige Aufenthalt von Lady Mary Montagu (1689–1762) in Istanbul. Sie wurde Zeugin eines elementar wichtigen Großversuchs: Kindern des osmanischen Reiches wurden attenuierte Pockenviren verabreicht. Das Ergebnis war eine 98 bis 99 prozentige Immunisierung gegenüber dem Pockenvirus. Mit dieser Variolation wurde eine Methode etabliert, die den Körper gesunder Menschen immun gegenüber einem starken, nicht attenuierten Virus macht.  

Infolge dieses enormen Fortschritts breitete sich das Verfahren langsam in England und Europa aus. Der Landarzt Edward Jenner (1749–1823) erzielte mithilfe der Variolationsversuche den entscheidenden Durchbruch. Aus seinen Beobachtungen von Menschen, welche sich mit Kuhpocken infiziert hatten, erkannte er, dass diese sich nicht mehr mit den gefährlichen Pockenviren infizieren konnten.

Im Jahre 1796 wagte er daher einen Versuch. Er verabreichte einem Jungen Pustelsekret einer an Kuhpocken erkrankten Frau. Sechs Wochen danach infizierte er den Jungen mit echten Pockenviren. Das Ergebnis war erstaunlich und ein enormer Fortschritt in der Geschichte der Variolation. Der Junge erkrankte nicht an Pocken sondern war immun gegenüber diesen. Diesem Ereignis haben wir auch unseren heute verwendeten Begriff der Vaccination (lat.: vacca-Kuh) zu verdanken. 

Im Jahre 1882 wurde das erste Mal in der Geschichte der Virologie durch Adolf Mayer nachgewiesen, dass eine Krankheit durch eine Substanz ausgelöst werden kann, die durch Filtration nicht entfernt werden konnte. Die logische Schlussfolgerung war, dass es sich hierbei um einen deutlich kleineren Erreger als Bakterien handeln musste. Außerdem waren die Viren im Vergleich zu Bakterien unsichtbar unter dem Mikroskop.

Der erste Nachweis eines tierischen Virus gelang 1898 Friedrich Loeffler und Paul Frosch, die das Maul-und-Klauenseuche-Virus entdeckten. Erst in den Jahren um 1940 konnten mit der Entwicklung des Elektronenmikroskops Viren sichtbar gemacht werden.

Merkmale von Viren

Als Viren (lat. virus–Schleim, Saft, Gift) werden infektiöse Partikel bezeichnet, welche weder filtrierbar sind noch unter dem Lichtmikroskop sichtbar gemacht werden können. Viren sind aufgrund fehlender Komponenten nicht in der Lage sich eigenständig zu replizieren. Außerhalb der Wirtszelle findet lediglich die Verbreitung der Viren statt. Für die Vermehrung und Reproduktion wird eine geeignete und lebende Wirtszelle benötigt, weil Viren keinen eigenen Stoffwechsel führen, da sie weder Zytoplasma, Mitochondrien noch Ribosomen besitzen.

Im Wesentlichen besteht somit ein Virus aus einer Nukleinsäure, die für Informationen zur Steuerung des Stoffwechsels einer Wirtszelle codiert. Viren kommen in zwei Erscheinungsformen vor:

  1. Die Nukleinsäure: DNA oder RNA in den Zellen des Wirts; diese enthält die Informationen zur Replikation und zur Reproduktion der zweiten Virusform (Virion).
  2. Das Virion: Wird aus den Wirtszellen ausgeschleust und sorgt für die Verbreitung.

Aufbau von Viren

Die außerhalb der Zelle lebenden Virionen haben einen Größendurchmesser von 15nm (Circoviridae) bis 440nm (Megavirus chilensis). Sie bestehen aus einer Nukleinsäure und somit aus Desoxyribonukleinsäuren (DNA) oder Ribonukleinsäuren (RNA). Bei manchen Viren liegt das Erbmaterial ringförmig, bei anderen fadenförmig vor.

Grundstruktur von Viren

Bild: “ Grundstruktur von Viren. A. unbehülltes Virus, B. behülltes Virus. 1. Kapsel 2.Nukleinsäure 3. Capsomer 4. Nukleincapsid 5. Virion 6.Hülle 7. Spike (Hülle der Glykonproteine)” von Y_tambe. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Umgeben ist diese von einem aus Proteinen bestehenden Kapsid. Das Kapsid schützt das Erbmaterial vor Fremdeinflüssen. Bestandteile des Kapsids stellen gleichartige Untereinheiten dar, die so genannten Kapsomere. Diese bestehen wiederum aus kleineren Proteineinheiten, den sogenannten Protomeren. Der Zusammenschluss von dem Kapsomer und dem Erbmaterial nennt man Nukleokapsid.

Die spezifische Anordnung der Kapsomere führt zu einer für jedes Virus typischen Form. Man unterscheidet im Wesentlichen zwischen vier verschiedenen Anordnungsformen der Kapsomere:

  1. Kubisches Kapsid: Würfelförmige Anordnung der Kapsomere
  2. Ikosaedrisches Kapsid: Anordnung der Kapsomere aus Dreiecksflächen
  3. Helikales Kapsid: Schraubenförmige Anordnung der Kapsomere
  4. Filamentäres Kapsid: Filamentäre Anordnung der Kapsomere

Neben den vier typischen Anordnungsformen der Kapsomere ist auch eine komplexe Anordnung möglich.

Im Inneren des Kapsids liegt der Core vor. Einige Virionen sind zusätzlich von einer mit viralen Membranproteinen durchsetzten Lipiddoppelschicht umgeben, die als Virushülle bezeichnet wird. In der Lipidschicht befinden sich zusätzlich Proteine und Glykoproteine, welche als Spikes bezeichnet werden. Diese ragen als Fortsätze aus der Hülle. Viren, die vorübergehend bis zum Beginn der Replikationsphase zusätzlich zum Kapsid eine Virushülle aufweisen, werden als behüllt bezeichnet, Viren ohne derartige Hülle als unbehüllt. Einige Virionen besitzen andere zusätzliche Bestandteile.

Virale Infektionen

Virale Infektionen

Bild: “Simplistic overview of the main viral infections and the most notable involved species” von Mikael Häggström. Lizenz: Public Domain

Wie treten Viren in unseren Körper ein und wie manifestieren sie sich? Die wichtigsten natürlichen Eintrittspforten eines Virus in den menschlichen Körper stellen die Haut, das Respirations– und Digestionssystem dar. In vielen Fällen stellt eine Verletzung der Zellen an der Eintrittspforte die Voraussetzung für den erfolgreichen Viruseintritt und die nachfolgende Anhaftung der Viren dar.

Eintritt über die Haut

Lokale Zellen wie beispielsweise Keratinozyten können von Viren direkt infiziert werden. Die nachfolgende Entzündung sorgt dafür, dass das Virus einen Zugang zu einsprossenden Blutgefäßen und einen Eintritt in das lymphoretikuläre System erhält. Dieser Vorgang ermöglicht dem Virus eine optimale Verbreitung im Organismus.

Da die Epidermis frei von Blut- und Lymphgefäßen ist, lösen Viren, welche über Hautzellen eintreten, nur eine lokale Infektion aus. Die Disseminierung ist nur in seltenen Fällen wie beispielsweise bei den Papillomviren möglich. Das infizierende Virus löst meist nur ein sehr leichtes bis mäßig schwaches Krankheitsbild aus. Erst sekundäre Infektionen auf Grundlage des virusgeschädigten Gewebes können zu einer schwerwiegenden Infektion führen.

Eintritt über das Respirationssystem

Der Respirationstrakt wird von Viren überwiegend durch die Atemluft erreicht. Auch hierbei spielen Schädigungen der auskleidenden Zellen (Schleimhautzellen) eine entscheidende Rolle. Außerdem stellt der respiratorische Trakt für viele Viren auch den Ort der Haftung, Virusvermehrung und vor allem Virusverbreitung im Gesamtorganismus dar.

Eintritt über das Digestionssystem

Der Infektion des Digestionstraktes geht in der Regel die orale Virusaufnahme voraus. Typische Infektionsviren sind säurestabile, unbehüllte oder behüllte Viren, welche den Gastrointestinaltrakt unbeschädigt passieren können (Picorna-, Parvo-, Astro-, Reoviren). Ebenso stellt hier eine primäre Infektion der enteralen Zellen das erste Stadium dar.

Eine lokale Virusinfektion des Verdauungstraktes gilt als eine Infektion der Epithelzellen des Intestinallumens. Eine andere Art von Viren löst über den Gastrointestinaltrakt eine systemische Infektion aus, indem die Mukosaschicht überwunden wird und danach eine Ausbreitung in darunterliegende Gewebsschichten stattfindet. Ein Beispiel hierfür stellen die so genannten Enteroviren dar.

Für eine gastrointestinale Infektion müssen die Viren säurestabil, widerstandsfähig gegenüber Gallensalzen sowie proteolytischen Enzymen sein. Bei manchen Viren begünstigen proteolytische Enzyme sogar den Infektionsverlauf.

Neben dem Respirations- und Digestionstrakt spielen auch andere Schleimhautoberflächen eine Rolle bei lokaler Virusinfektion. Hierzu gehört beispielsweise der Urogenitaltrakt, welcher die Eintrittspforte für die Papillomviren darstellt. Weitere Orte für Virenmanifestion stellen die Konjunktiva der Augen dar. Beispiele hierfür sind die Infektion durch Adeno-oder Herpesviren.

Vermehrung von Viren

Die Vermehrung von Viren wird in verschiedene Phasen unterteilt. Im nachfolgenden werden die Phasen einzeln beschrieben.

A diagram of influenza viral cell invasion and replication.

Bild: “A diagram of influenza viral cell invasion and replication.” von YK Times. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Die Adsorption

Einer Reproduktion von Viren gehen die Infektion sowie das Erreichen der passenden Wirtszelle voraus. Zunächst erfolgt die sogenannte Adsorption. Hierbei heftet sich das Virus an die Zelle an. Es handelt sich dabei um eine Rezeptor-vermittelte Adhäsion an die Wirtszelle. Die Kapsidproteine der Viren nehmen dabei Kontakt zu spezifischen Rezeptoren der Wirtszelle auf.

Jedoch funktioniert dieser Prozess nicht bei jedem Zelltyp. Die Variabilität der verschiedenen Wirtszellen bewirkt, dass nur passende Viren andocken können (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Die Blockade zellulärer Rezeptoren oder der Kapsidproteine stellt eine wirksame Strategie zur Prävention einer Virusinfektion dar.

Die Penetration

Nach der Adhäsion des Virus kommt es bei dem Prozess der Penetration zum Eindringen des Virus in die Wirtszelle sowie der Freisetzung des Erbmaterials.

Der Eintritt ist je nach Virustyp (behüllt oder unbehüllt) verschieden. Bei behüllten Viren kommt es zur Fusionierung, was bedeutet, dass die Virushülle mit der Membran der Wirtszelle verschmilzt und das enthaltenen Erbgut ins Zellinnere abgegeben wird. Bei unbehüllten Viren tritt die sogenannte Endozytose ein. Hierbei kommt es zur Interaktion des Virus mit der Membran der Wirtszelle. Über Vesikelbildung und anschließende Endozytose tritt das Virus nun in die Wirtszelle ein. Hierbei findet im Vergleich zu der Fusionierung eine Konformationsänderung statt. In beiden Fällen werden die Viren über Endozytose in die Wirtszelle eingeschleust.

Das Uncoating

Beim Vorgang des Uncoating handelt es sich um die Freisetzung der viralen Nukleinsäure (DNA oder RNA). Nachfolgend wird durch die Wirtszell-eigene Maschinerie das virale Erbgut abgelesen und vervielfältigt.

Die Translation

Je nach Nukleinsäuretyp und den Merkmalen des infizierenden Virus kommt es nach dem Uncoating zur Translation der viruseigenen mRNA. Im ersten Schritt werden in den meisten Fällen die Polymerasen synthetisiert. Bei Retroviren kommt meist eine Kapsid-lokalisierte Reverse Transkriptase zum Einsatz, welche aus der Virus-RNA zunächst eine Doppelstrang DNA synthetisiert. Diese dient als Matrize für die eigentliche mRNA. Einige Retroviren besitzen die Möglichkeit zur Integration der Virusnukleinsäure in das Genom der Wirtszelle.

Die Replikation

In der Replikationsphase werden neue virale Nukleinsäuren für die Synthese neuer Viruspartikel produziert.

Die Reifung

Bei dem Reifungsprozess werden die synthetisierten viralen Proteine und Nukleinsäuren zu neuen Viruskapsiden (Virionen) zusammengesetzt.

Die Freisetzung

Die Freisetzung der Viruspartikel kann entweder aktiv durch Exozytose oder inaktiv durch Lyse der Wirtszelle erfolgen. Die Freisetzung behüllter Viren erfolgt durch das „budding“. Das Kapsid tritt dabei an die Innenseite der Wirtszellmembran. Diese Membran wird während der Ausschleusung als Hülle um das Kapsid angelegt.

Bei der Vermehrung von Viren lässt sich eine Unterscheidung zwischen dem lytischen und lysogenen Vermehrungszyklus machen.

Lytischer Vermehrungszyklus

Lytischer Zyklus

Bild: “Lytischer Zyklus” von Christoph Leberecht. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Er endet mit dem Tod der Wirtszelle. Zunächst kommt es wie oben beschrieben zur Adsorption des Virus. Es folgt die Penetration und damit verbunden die Injektion der Nukleinsäure in die Wirtszelle. In der darauffolgenden Latenzphase übernimmt das Virus die genetische Kontrolle der Zelle. Es beginnt die Phase der so genannten frühen Proteine, welche für die Replikation der viralen DNA wichtig sind sowie die Genexpression der übrigen Gene übernehmen.

Nach dieser frühen Phase kommt es zur Synthese der späten Proteine, welche Strukturproteine für den Virusaufbau darstellen. Durch das self assembly bilden sich neu synthetisierte Viruspartikel. Über die Lyse der Zellmembran mithilfe des Enzyms Lysozym gelangen die Viruspartikel durch den osmotischen Druck explosionsartig nach außen. In dieser sogenannten lytischen Phase kommt es zum Tod der Wirtszelle.

Lysogener Vermehrungszyklus

Eine weitere Möglichkeit nach der Injektion der Nukleinsäure ist die Integration des Virus in das Wirtsgenom durch das virale Protein Integrase. Das Virus existiert ohne virulente Wirkung weiter. Bei Zellteilung des Wirtes wird das virale Genom mit repliziert.

Ein solcher Provirus kann auf diese Art und Weise auf unbestimmte Zeit im Erbgut der Wirtszelle integriert bleiben und bei jeder Zellteilung des Wirtes an dessen Tochterzellen weitergegeben werden. Unter besonderen Umständen kann er dauerhaft in das Erbmaterial des Wirtes integriert und stellt damit eine Sonderform der Mutation dar.

Ein Übergang zum lytischen Zyklus ist jederzeit möglich. Stimulierend wirken dabei UV-Strahlung sowie mutagene Substanzen. Infolge der ausgelösten Induktion wird das virale Genom aus dem Wirtszellgenom ausgeschnitten und es kommt zur Produktion von reifen Viruspartikeln. Diese treten anschließend über Lyse oder Exozytose aus der Wirtzelle aus, was dem lytischen Zyklus entspricht. Einige Viren wie das HI-Virus bleiben mehrere Jahre bis Jahrzehnte im lysogenen Zyklus, um dann in einen lytischen Zyklus überzugehen.


 

 

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