„Das ist genetisch!“ Welche Krankheiten werden autosomal-dominant oder X-chromosomal-rezessiv vererbt? Für was sind unsere Gonosomen zuständig? Wie errechnen Sie ein Vererbungsrisiko? Genomisches Imprinting und Vererbung der Blutgruppensysteme lösen noch Fragezeichen bei Ihnen aus? In diesem Artikel bieten wir Ihnen alles rund um die Humangenetik mit Faktenwissen und Stammbäumen zu wichtigen genetischen Erkrankungen. Damit sichern Sie sich alle Punkte im Physikum zu Fragen der Humangenetik.

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Bild: „Representative karyotype from a well differentiated transitional cell carcinoma of the bladder“ von Filip em. Lizenz: CC BY 2.0


Humangenetik: Was ist das?

Humangenetik beschäftigt sich als Teil der Genetik mit dem Erbgut des Menschen. Medizinische Diagnostik und molekularbiologische Forschung arbeiten dabei eng zusammen. In der Vorklinik sind für Sie vor allem die Grundlagenbegriffe, die verschiedenen Erbgänge und die Stammbaumanalysen wichtig. In klinischen Teil des Studiums werden Sie erneut fundierter im Kursblock Humangenetik unterrichtet werden.

Lern-Tipp: Sehen Sie sich zu jedem Vererbungsmodus den Stammbaum einer typischen Erkrankung an und versuchen, Sie nachzuvollziehen, warum welche Person erkrankt ist und wie die individuellen Phänotypen und Genotypen aussehen.

Symbole der Genetik

Symbole der Genetik

© Lecturio

Autosomale Erbgänge: Dominant und rezessiv

Bei autosomalen Erbgängen liegt das Erbgut auf den Chromosomen 1-22. Es wird also geschlechtsunabhängig vererbt.

Der autosomal-dominante Erbgang

Werden Merkmale autosomal-dominant vererbt, kommen sie im heterozygoten als auch im homozygoten Zustand zur Ausprägung. Die statistisch häufigste Verteilung ist die Vererbung von einem Elternteil auf die Hälfte der Kinder (bei vollständiger Penetranz).

Wichtig: Jeder, der nicht erkrankt, ist auch kein Merkmalsträger. Bei autosomal-dominant vererbten Erkrankungen gilt, dass jeder Merkmalsträger erkrankt.

Wahrscheinlichkeit, dass die Kinder das dominante Merkmal ausprägen: 50%-100%.

Kombinationsbeispiele

  • Ein Elternteil ist heterozygot für das Merkmal: Aa x aa = 50% Aa + 50% aa
  • Ein Elternteil ist homozygot für das Merkmal: AA x aa = 100% Aa

Ist das Merkmal Auslöser einer Krankheit, sind Homozygote meist schwerer betroffen als Heterozygote. Im Stammbaum sind autosomal-dominante Erkrankungen über Generationen hin zu verfolgen, da in jeder Generation Personen erkrankt sind. (Ausnahmen sind z.B .die Achondroplasie und das Marfan-Syndrom aufgrund von Neumutationen).

Autosomal-dominant vererbte Krankheiten

  • Polydaktylie (Vielfingrigkeit)
  • Brachydaktylie (Kurzfingrigkeit)
  • Spalthand
  • Spaltfuß
  • Achondroplasie (disproportionierter Zwergwuchs): Störung der Knorpelbildung. Das Fehlen der Wachstumszonen der Knochen resultiert in einen disproportionierten Minderwuchs bei normaler Rumpflänge und plumpen, stark verkürzten Extremitäten. In 80% der Fälle von Achondroplasie ist eine Neumutation die Ursache.
  • Marfan-Syndrom : Mutationen im Gen für Fibrillin mit Störungen in der Bindegewebssynthese
  • Chorea Huntington: Die Ursache sind Triplett (CAG)-Expansionen, die als Folge destruierend auf die Neuronen der Basalganglien des Gehirns wirken. Die Penetranz ist abhängig von der Zahl der Triplett-Wiederholungen: Bei > 60 CAG-Tripletts tritt die Chorea Huntington schon im juvenilen Alter auf.
Hinweis: Fällt Ihnen etwas auf? Autosomal-dominant vererbte Krankheiten sind häufig Krankheiten, die mit dysfunktionalem Aufbau von Zell- und Gewebsstrukturen assoziiert sind.
Stammbaum bei Chorea Huntington

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Der autosomal-rezessive Erbgang

Beim autosomal-rezessiven Erbgang muss der Träger homozygot für das Merkmal sein, sonst findet keine Vererbung statt. Heterozygote fungieren zwar als Konduktoren, zeigen aber keine Ausprägung im Phänotyp. Ein phänotypisch Erkrankter muss also Eltern haben, die beide das rezessive Gen geerbt haben.

Kombinationsbeispiele

  • Wenn ein Elternteil homozygot gesund ist, der andere heterozygot für da Merkmal ist, werden alle Kinder phänotypisch gesund, jedoch werden die Hälfte der Kinder Konduktoren. Aa x AA = 50% Aa + 50% AA
  • Sind beide Elternteile heterozygot für das Merkmal, sind 25% der Kinder erkrankt, 50% heterozygote Konduktoren und 25% sind homozygot gesund. Aa x Aa = 25% aa + 50% Aa + 25 AA%

In Stammbäumen sind autosomal-rezessive Erkrankungen weniger einfach nachzuverfolgen als autosomal-dominante Krankheiten. Mehrere Generationen können hier merkmalsfrei sein, bevor jemand wieder erkrankt. Wie Sie sich vorstellen können, sind Nachkommen aus Verwandtenehen besonders häufig betroffen, da die Chance, dass beide Eltern das rezessive Gen tragen, hier erhöht ist.

Autosomal-rezessive vererbte Krankheiten

  • Albinismus: Störungen in der Biosynthese der Melanine durch fehlende Tyrosin-Hydroxylase. Pigmentmangel als Resultat: sehr weiße Haut und Haare und hohe UV-Lichtempfindlichkeit
  • Phenylketonurie: Phenylalanin kann durch die fehlende Phenylalanin-Hydroxylase nicht abgebaut werden und reichert sich im Organismus an. Die Folge sind schwere psychomotorische Retardierungen. Therapie: Strenge phenylalanin-freie Diät!
  • Mukoviszidose: Trinukleotiddeletion auf dem Chromosom 7, was für den CFRT-Transporter kodiert (Chlorid-Transporter). Chloridionen können so nicht mehr in Sekrete transportiert werden, diese bleiben viskös und zähfließend mit schweren klinischen Folgen für Erkrankte (u.a. rezidivierende Atemwegsinfekte und Malabsorptionsstörungen). Alle exokrinen Drüsen sind betroffen.
  • Taubstummheit

Ein autosomal-rezessiv vererbtes Merkmal, welches keine Krankheit darstellt, ist die Blutgruppe 0.

Hinweis: Autosomal-rezessive Erbgänge sind ein häufiger Vererbungsmodus für Stoffwechselkrankheiten.
Stammbaum des Albinismus

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Die Gonosomen: Wichtige Fakten zu den Chromosomen X und Y

Im menschlichen Chromosomensatz gibt es ein Chromosomenpaar, welches nicht homolog ist: Die Gonosomen X und Y. Sie legen das genetische Geschlecht fest.

Die folgende Tabelle bietet Ihnen eine Übersicht über die Eigenschaften und Funktionen des Y-Chromosoms und des X-Chromosoms.

Y-Chromosom X-Chromosom
informationsarm (Lokalisation sehr weniger Gene) informationsreich (Steuerung vieler Funktionen des Organismus)
wichtigstes Gen des Y-Chromosoms definiert das Geschlecht (sex determining region of Y SRY) doppelte Dosis X-chromosomal lokalisierter Gene
SRY induziert Ausbildung der Testis, Produktion von Testosteron Dosis-Kompensationsmechanimus: Ausgleich durch irreversible Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen >> Barr-Körperchen (Sex-Chromatin) am Rand des Zellkerns
Sexuelle Fehlentwicklungen: XX-Mann: SRY-Gen wird während der Meiose an andere Chromosomen transloziert >> männlicher Phänotyp trotz Fehlen des Y-Chromosoms, SterilitätXY-Frau: SRY-Inaktivierung durch Mutation >> sekundäre Geschlechtsentwicklung bleibt aus, mögliche Infertilität Genetische Mosaike: bei 50% ist das mütterliche X-Chromosom im weiblichen Organismus aktiv, bei 50% das väterliche X-Chromosom
Testikuläre Feminisierung: defekter Rezeptor für Testosteron >> XY-Personen mit weiblichem Phänotyp, Sterilität Aufhebung der Inaktivierung in der Keimbahn

Die gonosomalen Erbgänge

Gonosomal gebundene Erbgänge liegen vor, wenn das prägende Merkmal auf einem der beiden Geschlechtschromosomen liegt.

Die X-chromosomal-dominante Vererbung

Die X-chromosomal-dominante Vererbung ist ein sehr seltener Vererbungsmodus.

Kombinationsbeispiele

  • Vater ist Träger des mutierten Allels: Alle Söhne sind gesund, alle Töchter krank. Xy x xx = 50% xy + 50% Xx
  • Mutter ist Träger des mutierten Allels: 50% der Söhne, 50% der Töchter sind krank. xy x Xx = 25% Xy + 25% xy + 25% Xx + 25% xx

X-chromosomal-dominante Erkrankungen

  • Vitamin-D-resistente Rachitis (Hypophophatämie)
  • Rett-Syndrom
  • Alport-Syndrom
Stammbaum einer X-chromosomal dominanten erkrankung

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Die X-chromosomal-rezessive Vererbung

Sehr viel häufiger ist der X-chromosomal-rezessive Vererbungsmodus. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen, was die Merkmalsausprägung betrifft.

Kombinationsbeispiele:

  • Wenn ein Mann das mutierte Allel besitzt, ist er phänotypisch krank und gibt dieses Allel an seine Töchter weiter. Ist die Mutter in diesem Fall homozygot gesund, werden die Töchter nur Konduktorinnen. Das Allel wird vom Vater nicht an die Söhne vererbt, sie sind weder krank noch Konduktoren. xY x XX = 50% xX + 50% Xy
  • Ist die Mutter heterozygote Konduktorin, werden 50% ihrer Söhne erkranken. 50% der Töchter werden Konduktorinnen. XY x Xx = 25% xY + 25% XY + 25% xX + 25% XX
  • Ist der Mann krank und die Frau Konduktorin (Inzucht!), erkranken 50% der Söhne und 50% der Töchter. Die andere Hälfte der Töchter werden Konduktorinnen. xY x Xx = 25% xY + 25% XY + 25% Xx + 25% xx

X-chromosomal-rezessive Krankheiten

  • Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) und Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel):
  • Rot-Grün-Blindheit (Heterogonie)
  • Duchenne-Muskeldystrophie

Ein sehr bekannter Stammbaum, der eine X-chromosomal-rezessive-Erkrankung zeigt, ist der Familienstammbaum der Queen Victoria von England. Die royale Familie litt unter Hämophilie, der „Bluterkrankheit“.

Familienstammbaum der Queen Victoria

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Die Vererbung der Blutgruppen

20 verschiedene Blutgruppensysteme existieren aktuell. Die wichtigsten sind das AB0-System, das MN-System und das Rh-System.

Das AB0-Blutgruppensystem

Das AB0-Blutgruppensystem ist ein Beispiel für die multiple Allelie (genetische Polymorphismen >> lesen Sie hier alles zu formaler Genetik). Bei multipler Allelie gibt es zwei Allele eines Gens innerhalb einer Population. Diese Allele verhalten sich in jedem einzelnen dominant/rezessiv oder kodominant. Im AB0-System existieren folgende Allele:

  • A für Antigen A
  • B für Antigen B
  • 0 für kein Antigen.

A und B verhalten sich kodominant zueinander und dominant zu 0. und tragen Antigene in ihrer Glykokalix, 0 tritt als rezessives Allel zurück und kann sich nur bei Homozygotie ausprägen. Allele 0 trägt keine Antigene in der Glykokalix.

Das MN-Blutgruppensystem

Bei Kodominanzen prägen sich beide Allele gleichzeitig im Phänotyp aus (bei Heterozygotie). Bei rein kodominanten Erbgängen kann man immer direkt vom Phänotyp auf den Genotyp schließen: Kein rezessives Allel ist vorhanden, welches sich verstecken könnte. Ein Beispiel hierfür ist das MN-Blutgruppensystem. Beim MN-System gibt es zwei unterschiedliche Allele eines Proteins der Glykokalix der Erythrozyten.

Die folgende Tabelle fasst die Genotypen und daraus entstehenden Phänotypen der Blutgruppenvererbung im MN-System und AB0-System zusammen. Diese Vererbungsregeln können zu einer vorersten Vaterschaftsbestimmung verwendet werden. Falls die Blutgruppenkonstellation zwischen Vater und Kind nicht passt, kann eine Vaterschaft ausgeschlossen und weitere genetische Tests werden überflüssig.

Phänotyp Genotyp
AB0-System A AA, A0
  B BB, B0
  AB AB
  0 00
MN-System M MM
  N NN
  MN MN

Das Rh-System: Der Rhesus-Faktor

Der Rhesus-Faktor ist ein Protein und wird dominant vererbt. Rh-negative Personen können Antikörper gegen den Rh-Faktor bilden, jedoch erst nach stattgehabtem Kontakt mit Rh-positivem Blut. Probleme erzeugt dies in der Schwangerschaft bei Rh-negativer Mutter und Rh-positivem Vater. Das Blut des Kindes, Rh-positiv, hat während der Geburt Kontakt mit maternalem Blut. Die Mutter bildet nun Antikörper gegen Rh aus. Diese sind in der Lage die Plazenta bei einer folgenden Schwangerschaft zu passieren und im fetalen Organismus Rh-positive Erythrozyten zu agglutinieren. Die Folge ist eine gravierend Gelbsucht des Kindes bei Geburt mit schweren cerebralen Schäden.

Heterozygoter Vater Rhrh Homozygoter Vater RhRh
bei 50% der Nachkommen entstehen Komplikationen bei 100% der Nachkommen entstehen Komplikationen

Antikörper-Prophylaxe

Nach der Geburt des 1. Kindes wird der Mutter eine hohe Dosis Rh-AK injiziert. Diese maskieren die kindlichen Rh-Antigene und sorgen für eine rasche Eliminierung und es werden in Folge keine maternalen Rh-AK gebildet.

Genomisches Imprinting: Kennzeichnung nach elterlicher Herkunft

Alles, was Sie bisher gelernt haben, zeigte, dass die meisten Gene doppelt vorhanden sind: Eines von der Mutter, eines vom Vater. Nach den Mendel-Regeln prägen die dominanten Allele den Phänotyp. Für einige Merkmale wurde jedoch beobachtet, dass es einen Unterschied macht, welcher Elternteil das betroffene Allel vererbt hat. Die Aktivität eines der beiden Gene ist hierbei stark vermindert. Diese Kennzeichnung elterlicher Gene wird Genomic Imprinting – genomisches Imprinting genannt. Das Imprinting findet in der Entwicklung der Keimzellen statt. Bei ca. 20 Genen konnte genomisches Imprinting bisher nachgewiesen werden.

Genomisches Imprinting findet in jeder Generation auf ein Neues statt, die ererbte Prägung wird gelöscht.

Deletion im proximalen Abschnitt des q-Arms von Chromosom 15

An diesem Beispiel können Sie sich das genomische Imprinting verdeutlichen. Erbt das Kind das fehlerhafte Chromosom vom Vater, äußert sich das beim Kind in einem Prader-Willi-Syndrom (u.a. mit mentaler Retardierung, Minderwuchs, Adipositas). Erbt das Kind das defekte Chromosom vom Vater, entwickelt sich beim Kind das sog. Angelman-Syndrom (u.a. Disproportion des Schädels und des Gesichts, unkontrollierte Lachanfälle).

Übung zur Risikoberechnung in der Humangenetik

Fragestellung: Zwei Brüder leiden an einer X-chromosomal rezessiv vererbten Krankheit. Wie groß ist das Risiko ihrer Nichte (der Tochter der Schwester) heterozygote Überträgerin zu sein?

Lösungsweg: Die beiden Brüder müssen das mutierte Allel von der Mutter geerbt haben. Sie vererbt als gesunde Konduktorin (Xx) das Allel mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% (p =1/2) auf ihrer Tochter. Diese gibt das mutierte Allel dann ebenfalls mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% (p = 1/2) auf ihre Kinder weiter (ihr Mann ist gesund und geht daher nicht in die Berechnung mit ein). Die Wahrscheinlichkeit für die Nichte berechnet sich aus dem Produkt der Einzelwahrscheinlichkeiten: 1/2 x 1/2 = 1/4 = 25%

Quelle: G. Poeggel (2009): Kurzlehrbuch Biologie. S. 99. Thieme Verlag.

Beliebte Prüfungsfragen in der Biologie für Mediziner: Thema Humangenetik

Die Lösungen sind unterhalb der Quellen angegeben.

1. Paare in Verwandtenehen nehmen häufig eine humangenetische Beratung in Anspruch. Für welche hereditären Erkrankungen haben die Kinder aus diesen Ehen ein erhöhtes Risiko?

  1. Krankheiten mit X-chromosomal-rezessivem Vererbungsmodus
  2. Krankheiten mit autosomal-rezessivem Vererbungsmodus
  3. Krankheiten mit X-chromosomal-dominantem Vererbungsmodus
  4. Krankheiten, die mit Trinukleotid-Repeat-Expansionen einhergehen
  5. Krankheiten mitochondrialem Vererbungsmodus

2. Welche der folgenden Krankheiten wird nicht autosomal-rezessiv vererbt?

  1. Albinismus
  2. Phenylketonurie
  3. Chorea Huntington
  4. Taubstummheit
  5. Mukoviszidose

3. Was trifft zur x-chromosomal-rezessiven Vererbung nicht zu?

  1. Wenn ein Mann das mutierte Allel besitzt, ist er phänotypisch krank und gibt dieses Allel an seine Töchter weiter.
  2. Ist die Mutter in diesem Fall homozygot gesund, werden die Töchter nur Konduktorinnen.
  3. Das Allel wird vom Vater nicht an die Söhne vererbt, sie sind weder krank noch Konduktoren
  4. Ist die Mutter heterozygote Konduktorin, werden 50% ihrer Söhne erkranken
  5. 100% der Töchter werden Konduktorinnen

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Quellen

Wenisch (2013): mediscript Kurzlehrbuch Biologie. Elsevier Verlag.

Poeggel (2009): Kurzlehrbuch Biologie. Thieme Verlag.

Lösungen: 1: B, 2: C: 3: E

 

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Ein Gedanke zu „Biologie für Mediziner: Humangenetik – Vererbung beim Menschen

  • F. Pavel

    Hallo!
    Es ist ein Tippfehler bei dem Beispiel zum Prader-Willi/Angelman-Syndrom unterlaufen. Die Kinder müssen das Merkmal der Mutter erhalten, um am Angelmansyndrom zu erkranken.

    MfG F.P.