Das sollten Mediziner über die Ketonkörpersynthese und -verwertung wissen

Biochemisch betrachtet findet eine verstärkte Ketonkörpersynthese statt, wenn vermehrt Acetyl-CoA – das Ausgangsprodukt der Ketonkörpersynthese – vorliegt, was bei länger anhaltendem Nahrungsmangel zu beobachten ist.

Zudem führt Diabetes Mellitus (DM) zu einer Akkumulation von Acetyl-CoA, da bei verminderter Insulinproduktion oder erhöhter Insulinresistenz vermehrt Fettsäuren abgebaut werden, wodurch Acetyl-CoA entsteht. Dieses kann nur dann in den Citratzyklus eingespeist werden, wenn genügend Oxalacetat für die erste Reaktion des Citratzylus zur Verfügung steht.

Bei einem DM ist die Aufnahme der Glucose vom Blut in die Zelle gehemmt, wodurch die Glykolyse vermindert abläuft, sodass weniger Pyruvat und damit weniger Oxalacetat gebildet werden. Damit akkumuliert Acetyl-CoA bei gleichzeitigem Mangel von Oxalacetat, sodass die Ketonkörpersynthese verstärkt wird.

Bereitstellung des Acetyl-CoA

Acetyl-CoA ist das Produkt verschiedener Stoffwechselwege:

• Der Fettsäureabbau liefert durch die beta-Oxidation nach jedem durchlaufenen Zyklus sukzessive ein Acetyl-CoA.
• Die Glykolyse liefert als primäres Produkt Pyruvat, welches durch die Pyruvat-Dehydrogenase zu Acetyl-CoA oder durch die Pyruvat-Carboxylase zu Oxalacetat abgebaut wird, um in den Citratzyklus eingespeist zu werden.
• Beim Abbau bestimmter Aminosäuren entsteht ebenfalls Acetyl-CoA, weshalb diese die Bezeichnung „ketogene Aminosäuren“ tragen.

Ketonkörpersynthese

Schritt 1

Zunächst reagieren 2 Acetyl-CoA durch eine Thiolase und unter Abspaltung eines CoA zu Acetoacetyl-CoA. Hierbei liefert die Abspaltung des CoA eines aktivierten C2-Körpers die Energie für die Synthese des Produkts.

Schritt 2

In einem weiteren Schritt wird ein weiteres Acetyl-CoA mithilfe der beta-Hydroxy-beta-methylglutaryl-CoA-Synthase (HMG-CoA-Synthase) unter Verbrauch von Wasser an das beta-Kohlenstoffatom des Acetoacetyl-CoA angelagert.

Dabei entsteht HMG-CoA, welches ein verzweigter C6-Körper ist und ebenfalls ein Zwischenprodukt der Cholesterinsynthese darstellt, welche im Zytosol stattfindet.

Schritt 3

Nun wird ein Acetyl-CoA durch die HMG-CoA-Lyase abgespalten, sodass Acetoacetat entsteht.

Schritt 4

Acetoacetat kann nun durch die beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase NADH+H⁺-abhängig zu beta-Hydroxybutyrat reduziert oder durch eine spontane Decarboxylierung zu Aceton umgebildet werden.

Beta-Hydroxybutyrat ist während länger anhaltenden Nahrungsmangels der im Blut in höchster Konzentration vorliegende Ketonkörper. Abbildung 1 zeigt die Synthesereaktionen in einer Übersicht.

Abbildung 1: Synthese der Ketonkörper in Hepatozyten, Quelle: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007, S. 409.

Ketonkörperaufnahme

Die gebildeten Ketonkörper gelangen über die Blutbahn zu ihrem Zielgewebe. Das Gehirn kann Ketonkörper mithilfe der Monocarboxylat-Transporter (MCT) aufnehmen.

Diese befinden sich u. a. in der Plasmamembran der Endothelzellen von Astrozyten und Neuronen und organisieren zudem den Transport von Lactat, welches zu Pyruvat reduziert werden kann. Die Aufnahme geschieht im Symport eines Protons.

Ketonkörperabbau

Der Ketonkörperabbau findet potentiell im gesamten Körper (insbesondere im Gehirn) mit Ausnahme der Leber statt, welche hierbei ausschließlich den Syntheseort der Ketonkörper bildet.

Schritt 1 und 2

Im ersten Schritt des Abbauprozesses wird beta-Hydroxybutyrat – sofern noch nicht geschehen – mithilfe der beta-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase NAD⁺-abhängig zu Acetoacetat oxidiert, dem zweithäufigsten Ketonkörper im Blut. Acetoacetat kann nun durch zwei Mechanismen zu Acetoacetyl-CoA aktiviert werden:

• Durch die beta-Ketoacyl-CoA-Transferase wird die CoA-Gruppe des Succinyl-CoA, das ein Zwischenprodukt des Citratzyklus darstellt, auf die Carboxylgruppe des Acetoacetat übertragen, sodass neben Acetoacetyl-CoA Succinat entsteht.
• Mithilfe der Acetoacetyl-CoA-Synthetase reagiert ATP abhängig ein CoA mit der Carboxylgruppe des Acetoacetat, sodass neben Acetoacetyl-CoA Wasser und ADP entstehen.

Schritt 3

Nun können durch eine thioklastische Spaltung und unter Einsatz eines CoA zwei Acetyl-CoA synthetisiert werden. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Thiolase.

Acetyl-CoA steht nun dem Citratzyklus der Zielzelle zur Energiegewinnung und zur Synthese der notwendigen Reduktionsäquivalente für den Betrieb der Atmungskette zur Verfügung. Abbildung 2 zeigt die wichtigsten chemischen Reaktionen des Abbauprozesses von Ketonkörpern.

Abbildung 2: Abbau der Ketonkörper, Quelle: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007, S. 409.

Ketoazidose

Von einer Azidose spricht man, wenn der Blut-pH unter einen Wert von 7,35 sinkt. Eine Ketoazidose ist eine Azidose, welche durch einen zu hohen Ketonkörpergehalt im Blut verursacht wird.

Alle 3 Metabolite, die zu den Ketonkörpern gezählt werden, führen wegen ihres Säurecharakters im Blut zu einer Senkung des pH-Wertes und damit potentiell zu einer Azidose. Dies ist der Grund, warum wir im Zustand des Fastens eine Ketoazidose entwickeln können.

Literatur

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner, welche für ein vertiefendes Studium der Sachverhalte zu empfehlen sind:

• Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8.
• Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9.

Zudem ist für eine Einordnung dieser Stoffwechselwege in den Gesamtstoffwechsel eine Übersicht hilfreich, die beispielsweise auf dem Biochemie Poster der MEDI-LEARN Skriptenreihe gut dargestellt ist.

• MEDI-LEARN Skriptenreihe, Biochemie Poster, Bartel B. et al., ISBN 978-3-938802-62-5.