Harnstoff wird in unserer Leber gebildet und dient der Ausscheidung von Stickstoff mit dem Urin. Der Harnstoffzyklus beschreibt die Synthese dieses Endprodukts des Proteinabbaus und zeigt, wie geschickt unser Körper unbeliebte Substanzen eliminiert. Welche biochemischen Reaktionen Vorkliniker hierzu kennen sollten und welche regulatorischen Mechanismen die Harnstoffsynthese beeinflussen erörtert der folgende Artikel.
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auf diesem Bild ist ein Wasserhahn

Bild: “Campaign with amenities” von David J. Lizenz: CC BY 2.0


Stickstoff

Stickstoff entsteht beim Abbau von Aminosäuren, den Bauelementen der Proteine. Überschüssiger Stickstoff muss gebunden und über den Urin eliminiert werden, da er in Ammoniak bei physiologischem pH als Ammonium-Ion (NH4+) vorliegt und damit toxisch wirkt.

Harnstoff

Harnstoff, von dem ca. 30 g pro Tag gebildet wird, besitzt eine gute Wasserlöslichkeit, wodurch ein Transport über das Blut ermöglich wird, und ist neben Glutamin der wichtigste Transporter für Stickstoff von der Leber zur Niere.

Ort des Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus findet ausschließlich in den Hepatozyten der Leber statt. Auf zellulärer Ebene sind Enzyme der mitochondrialen Matrix, Transporter der Mitochondrienmembran sowie Enzyme im Zytosol beteiligt. Harnstoff entsteht durch eine hydrolytische Spaltung von Arginin im Zytosol.

Der benannte Zyklus ist für die Regeneration des Arginins aus Ornithin verantwortlich und sichert somit das Ausscheiden überflüssigen Stickstoffs.

Der Zyklus

Schritt 1

Zunächst wird innerhalb der Mitochondrienmatrix Carbamoylphosphat durch die Carbamoylphosphat-Synthetase 1 gebildet. Bei dieser Reaktion werden 2 ATP zu 2 ADP + 1 Pi umgesetzt, damit HCO3 mit NH4+ reagieren kann. Ein Phosphatrest verbleibt im Produkt und dient im zweiten Schritt der Synthese von Citrullin.

Schritt 2

Ornithin, welches in der Mitochondrienmatrix bereitliegt reagiert mit Carbamoylphosphat zu Citrullin, wobei der Phosphatrest des Carbamoylphosphats abgespalten wird. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Ornithin-Carbamoyl-Transferase.

Transport in das Zytosol

Die weiteren Reaktionen des Zyklus finden im Zytosol der Hapatozyten statt. Hierfür wird das Citrullin mithilfe des Ornithin-Citrullin-Transporters (ORNT) im Austausch mit Ornithin durch die Mitochondrienmembran befördert.

Schritt 3

Katalysiert durch die Argininosuccinat-Synthetase reagiert nun Citrullin ATP-abhängig mit Aspartat zu Argininosuccinat. Hierbei entsteht AMP, welches unter Aufwand von 2 Kinase-Reaktionen zu ATP regeneriert werden kann. Die Energie des ATP ist nötig, um die Aminogruppe der Aminosäure Aspartat mit dem Kohlenstoffatom, des ursprünglich dem Carbamoylphosphat entstammt, zu verbinden.

Schritt 4

Durch die Argininosuccinat-Lyase wird Fumarat von Argininosuccinat abgespalten, sodass Arginin mit der charakteristischen Guanidinogruppe entsteht.

Schritt 5

Jetzt kann Harnstoff mithilfe einer hydrolytischen Reaktion durch die Arginase abgespalten werden, sodass Ornithin entsteht. Ornithin gelangt durch den ORNT im Austausch mit Citrullin in die Mitochondrienmatrix, womit der Zyklus mit Schritt 2 von vorne beginnen kann.

Abbildung 1 zeigt die Reaktionen des Harnstoffzyklus und die beteiligten Kompartimente als zusammenfassende Übersicht:

Abbildung 1: Der Harnstoffzyklus, Quelle: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007, S. 446

Abbildung 1: Der Harnstoffzyklus, Quelle: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007, S. 446

Regeneration des Aspartats aus Fumarat

Das in Schritt 4 erzeugte Fumarat kann über Umwege zu Aspartat regeneriert werden, welches in Schritt 3 benötigt wird . Zunächst wird Fumarat durch die Fumarat-Hyratase zu Malat hydratisiert. Malat wird nun durch die Malat-Dehydrogenase NAD-abhängig zu Oxalacetat oxidiert.

Diese beiden Reaktionen finden ebenfalls im Citratzyklus statt. Der Unterschied liegt im Ort der Reaktion. Im Gegensatz zum Citratzyklus, welcher in der Mitochondrienmatrix stattfindet, werden die Reaktionen zur Regeneration des Aspartats im Zytosol katalysiert. Oxalacetat reagiert jetzt durch die Aspartat-Amino-Transferase Pyridoxalphosphat (Vit-B6) -abhängig zu Aspartat. Hierbei wird die Aminogruppe eines Glutamats auf Oxalacetat übertragen, sodass neben Aspartat alpha-Ketoglutarat entsteht.

Regulation

Schrittmacherenzym des Harnstoffzyklus ist die Carbamoylphosphat-Synthetase 1. Diese wird allosterisch durch ein erhöhtes Vorkommen von N-Acetylglutamat aktiviert.

Dieses Molekül ist einerseits Abbild einer erhöhten Glutamatkonzentration und damit eines vermehrten Vorliegens von Stickstoff, andererseits ein Signal dafür, dass genügend Energie für den Ablauf des Harnstoffzyklus zur Verfügung steht, da ausreichend Acetyl-CoA für den Citratzyklus vorhanden ist.

Beide Bedingungen sind für eine sinnvolle Hochregulierung des Harnstoffzyklus notwendig.

Literatur

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner, welche für ein vertiefendes Studium der Sachverhalte zu empfehlen sind.

  • Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8.
  • Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9

 



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