Das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom beschreibt eine Hämostasestörung innerhalb der primären und sekundären Hämostase mit unterschiedlicher, klinischer Präsentation. Es ist die häufigste angeborene hämorrhagische Diathese. Durch die Integration in die primäre und sekundäre Hämostase können Wissen und Verständnis von Gerinnung (-sstörungen) gut an dieser Erkrankung geprüft werden. Damit Sie in klinischen Prüfungen und im Hammerexamen optimale Ergebnisse erzielen, haben wir im folgenden Artikel alle prüfungsrelevanten Fakten für Sie zusammengefasst.

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nasenbluten

Bild: “Epistaxis” von Welleschik. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Definition

nasenbluten

Bild: “Epitaxis” von Welleschik. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom beschreibt eine meist vererbte Funktionsminderung des von-Willebrand-Faktors mit dem Resultat einer kombinierten plasmatischen und thrombozytären Gerinnungsstörung.

Name: Die von-Willebrand-Krankheit ist benannt nach dem finnischen Arzt Erik von Willebrand. Er untersuchte auf der Aalandinsel in der Ostsee eine Familie, die an starken Blutungen litt. Die Insel wurde von ihm scherzhaft auch als „Nasenbluter“-Insel bezeichnet.

Das Ergebnis seiner Untersuchung fasste er zu einem neuen Krankheitsbild zusammen, welches er, abgrenzend zur Hämophilie, zunächst als „Pseudohämophilie“ bezeichnete. Mit der Zeit hat sich das Krankheitsbild dann unter der Bezeichnung von-Willebrand-Jürgens-Krankheit oder -Syndrom verbreitet. Jürgens bezieht sich auf den deutschen Arzt Rudolf Jürgens, welcher mit von Willebrand zusammenarbeitete.

Epidemiologie

Das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom (vWS) ist die häufigste angeborene Hämostasestörung mit relativ hoher Prävalenz (1 : 100), wobei Männer und Frauen gleichermaßen betroffen sind. Es kommt hierbei zu quantitativen oder auch qualitativen Veränderungen des von-Willebrand-Faktors mit unterschiedlich starker klinischer Präsentation. Um das Krankheitsbild dieser hämorrhagischen Diathese zu verstehen, sollten Sie die Funktion des von-Willebrand-Faktors genauer kennenlernen.

Pathophysiologie

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Bild: “Human von Willebrand Factor” von Nevit Dilman. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Der von-Willebrand-Faktor (vWF) ist ein Glykoprotein, das von Endothelzellen und Megakaryozyten gebildet wird und in multimerer Form in den sogenannten Weibel-Palade-Körperchen vorliegt. Er ist in verschiedene Prozesse der Hämostase integriert:

  • Bei der primären Hämostase bindet der vWF an Proteine der subendothelialen Matrix und der Thrombozytenoberfläche an. Dadurch entsteht eine adhäsive Verbindung zwischen Endothel und Thrombozyten. Ein wichtiges Thrombozytenprotein ist dabei das Glykoprotein Ib/IX.
  • Durch die Adhäsion an die Thrombozyten funktioniert der vWF als Aktivator thrombozytärer Reaktionen. Es kommt zur Plättchenaggregation.
  • Der vWF komplexiert mit dem Gerinnungsfaktor VIII und schützt diesen vor dem proteolytischen Abbau. Dadurch wird die Halbwertszeit vom Faktor VIII stark verlängert und seine Funktion erhalten.
  • Als Akute-Phase-Protein wird er bei inflammatorischen Abläufen verstärkt gebildet und sezerniert. Im Plasma bilden sich spontan Multimere. Die proteolytische Spaltung dieser Multimere unterliegt der ADAMTS-13, einer Protease, die unter anderem bei der thrombotischen Mikroangiopathie/dem hämolytisch-urämischen Syndrom eine wesentliche Rolle spielt.
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Bild: „Proteolytic processing of von Willebrand factor by adamts13 and leukocyte proteases.“ von Openi. Lizenz: CC BY 2.0

Ätiologie

Einteilung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms

Viele Formen des vWS sind angeboren:

  • Das vWS Typ 1 (80 % der Fälle) folgt einem autosomal-dominanten Erbgang und zeigt sich durch eine Verminderung des vWF auf 25-50 %.
  • Das vWS Typ 2 beschreibt vor allem qualitative Defekte. Es kommt zu unterschiedlichen abnormen Multimerstrukturen. Daraus resultiert eine gestörte Funktionsleistung des vWF. Verschiedene Unterformen gehen dabei mit unterschiedlich ausgeprägter Klinik einher.
  • Beim vWS Typ 3 (< 1 % der Fälle) liegt ein schweres vWS durch absoluten vWF-Mangel vor. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv, der Patient ist schwer betroffen.

Daneben gibt es auch viele Formen des vWS, die auf der Basis anderer Grunderkrankungen entstehen. Sie können sich prinzipiell merken, dass inbesondere hämato-onkologische Erkrankungen mit gesteigerter Bildung verschiedener Antikörper ein vWS auslösen können. Konkret sind damit monoklonale Gammopathien, maligne Lymphome und autoimmune oder myeloproliferative Erkrankungen gemeint.

Von-Willebrand-Syndrom und Aortenklappenstenose

Eher selten, aber pathophysiologisch interessant, ist die häufige Koinzidenz eines symptomatischen vWS bei einer Aortenklappenstenose. Dieses Paarauftreten wird als Heyde-Syndrom bezeichnet und ist nicht abschließend analysiert. Folgender Mechanismus wird angenommen: Der von-Willebrand-Faktor konfiguriert sich im Plasma, wie oben beschrieben, in eine multimere, geknäulte Form. In dieser Form ist der proteolytische Abbau durch die ADAMTS-13 behindert.

Beim Fluss durch die stenotische Aortenklappe unterliegt das Multimer einem besonderen mechanischen Stress und entrollt sich spontan. Die ADAMTS-13 vollzieht verstärkt die proteolytische Spaltung und mindert dadurch die Funktion des vWF. Das gespaltene und inaktive vWF-Multimer kann in peripheren, defekten Gefäßen seine eigentliche Funktion nicht mehr ausüben  ein vWS resultiert.

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Bild: “The pathophysiology of acquired von Willebrand’s Disease type 2A (vWD-2A) from an aortic stenosis (Heyde’s Syndrome).” von Michael D. Dacre. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Exkurs: Der gegenteilige Mechanismus findet beim hämolytischen Syndrom bzw. der thrombotischen Mikroangiopathie statt. Der hierbei vorliegende Mangel der ADAMTS-13 führt zu einer verminderten Spaltung der vWF-Multimere. Das Resultat ist eine generalisierte Bildung thrombozytenreicher Thromben mit Mikroangiopathie (v.a. in Niere und Hirn) und Verbrauchsthrombozytopenie. Dieses Beispiel spiegelt deutlich das Gleichgewichtsprinzip der Hämostaseologie wieder. Eine Dysbalance in diesem komplexen System kann schnell zu verstärkter Blutung einerseits oder Thrombenbildung andererseits führen.

Symptome und Klinik

Auch wenn die Funktion des vWF komplex und in vielfältige Prozesse integriert ist, klagen die meisten Betroffenen über keine oder nur sehr leichte Symptome.

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Bild: „Petechien“ von Peter Rammstein. Lizenz: CC BY 3.0

Die Klinik ist, wie oben beschrieben, abhängig vom jeweiligen Typ der Erkrankungen. Kommt es zu pathologischen Blutungen, dominieren (entsprechend der Pathophysiologie) thrombozytäre und hämophile Blutungstypen. Klassischerweise werden vordringlich Schleimhautblutungen berichtet. Bei vielen Betroffenen fällt die Blutungsneigung erst im Rahmen von verstärkten peri- oder postoperativen Nachblutungen auf.

Typisch für Typ 1:

  • Blutungen der Gingiva
  • Epistaxis
  • Menorrhagien

Diagnostik

Aufgrund der überwiegend genetischen Ursache muss eine ausführliche Familienanamnese erfolgen. Bei leichten Verlaufsformen bleibt das vWBS jedoch oft unerkannt. Der klinische Blutungstyp gibt Hinweise, wo im hämostaseologischen System die Pathologie zu finden ist. Laborchemisch zeigt sich eine verlängerte Blutungszeit, die aPTT kann verlängert sein, der Faktor VIII vermindert. Normale aPTT- oder Faktor-VIII-Werte schließen ein vWS allerdings nicht aus. Bei Ristocetinzugabe ist die Thrombozytenaggregation verzögert.

Die spezielle von-Willebrand-Diagnostik wird bei begründetem Verdacht durchgeführt. Hierbei erfolgt die Analyse des vorliegenden Subtyps durch Multimeranalyse, vWF-Analyse und Gendiagnostik.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnostisch müssen beim vom-Willebrand-Jürgens-Syndrom vor allem folgende Erkrankungen ausgeschlossen werden:

  • Hämophilien
  • erworbenener Mangel an vWF (diverse Grunderkrankungen, Malignome, …)

Therapie

Wie bei allen hämorrhagischen Diathesen sollten die Betroffenen eine entsprechende Alltagsprophylaxe durchführen. Kommt es zu Blutungen oder sind Operationen notwendig, muss auf eine sorgfältige Blutstillung geachtet werden. Die Gabe von ASS und Thrombozytenaggregationshemmern ist kontraindiziert.

Medikamentös gibt es verschiedene Therapiemöglichkeiten:

  • Desmopressin-strukturformel

    Strukturformel Desmopressin

    Leichte Blutungen können mit Desmopressin (= ADH- Analogon, DDAVP) behandelt werden. Es bindet an den V2-Rezeptor und triggert die Ausschüttung des von-Willebrand-Faktors aus den Weibel-Palade-Körpern. Diese Ausschüttung geschieht rasch innerhalb von 30-60 Minuten und dauert einige Stunden an, sodass eine Blutung gestillt werden kann. Da die Ausschüttung mit der Zeit erschöpft, ist die Gabe limitiert. Die Applikation kann per Nasenspray oder Tablette erfolgen. Insbesondere das Nasenspray ist eine sehr gute Alltagsmöglichkeit für betroffene Kinder.

  • Größere Blutungen, vor allem auch peri- und postoperativ, müssen per Substitution versorgt werden. Auch kalkulierte Substitutionen bei zu erwartenden Blutungen sind möglich. Hierbei werden Faktor VIII und vWF Konzentrate gegeben.
  • Betroffene Frauen können durch orale Kontrazeptiva ihre Regelblutung abschwächen und so größere Blutverluste vermeiden.

Beliebte Prüfungsfragen zum von-Willebrand-Syndrom

1. Das von-Willebrand-Jürgens-Syndrom…

  1. …zeigt sich immer durch Petechien.
  2. …zeigt sich immer durch Sugillationen.
  3. …zeigt sich immer durch eine Purpura.
  4. …kann häufig asymptomatisch verlaufen.
  5. …verläuft stets asymptomatisch.

2. Sie vermuten bei Ihrer jungen Patientin ein von-Willebrand-Jürgens-Syndrom. Worauf beruht Ihre Vermutung?

  1. Sie sehen Teleangiektasien im Bereich der Nasenschleimhäute.
  2. In der Laboruntersuchung stellen Sie eine verlängerte Blutungszeit fest.
  3. In der Laboruntersuchung zeigt sich ein erhöhter Quick-Wert.
  4. In der Laboruntersuchung zeigt sich ein verminderter Quick-Wert.
  5. In der Laboruntersuchung zeigt sich eine Verminderung des Faktor IX Wertes.

3. Sie wollen der Ursache des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms Ihrer Patientin näher kommen. Welche Aussage trifft nicht zu?

  1. Die Familienanamnese kann vernachlässigt werden.
  2. Eine sekundäre Genese bei vorliegender Grunderkrankung kommt bei dem jungen Alter Ihrer Patientin nicht in Frage.
  3. Sie wenden den Desmopressin-Test an.
  4. Die Ursache sind stets qualitative Defekte im von Willebrand Faktor.
  5. Der häufigste angeborene Typ folgt einem autosomal-dominanten Erbgang.

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Quellen

Internetpräsenz zum von-Willebrand-Syndrom der Deutschen Hämophiliegesellschaft

Herold, G. und Mitarbeiter (2014): Innere Medizin

Onlineartikel von Schneppenheim, R., Übersichtsarbeit zum von- Willebrand- Syndrom, Universitätsklinikum Eppendorf, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie

Antworten zu den Fragen: 1D, 2B, 3E

 

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