Vererbung und humangenetische Beratung

Bild: “X-Chromosomal rezessiver Erbgang” von Philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

Was ist humangenetische Beratung?

Eine humangenetische Beratung findet statt, wenn der Patient oder sein Kind entweder selbst von einer Erkrankung betroffen ist oder wenn ein erhöhtes Risiko für eine Erbkrankheit besteht. Die Beratung dient dabei der Diagnostik, dem Finden einer Ursache oder der Prognose einer Erbkrankheit, z.B. durch eine Stammbaumerstellung oder molekulargenetische Tests. Wichtig hierbei ist, dass der Arzt Informationen vermittelt, aber die Meinung des Patienten nicht beeinflusst und seine Entscheidungen nicht in eine bestimmte Richtung lenkt. Diese Non-Direktivität bewahrt die Autonomie des Patienten.

Erstellen und Lesen eines Stammbaums

Ein Stammbaum dient der übersichtlichen Darstellung der Familienanamnese und hilft so, Auffälligkeiten und Vererbungsmuster zu erkennen. Ein Stammbaum entsteht ausgehend vom ratsuchenden Patienten. Durch Befragung arbeitet man sich systematisch über die Eltern, Geschwister, Kinder usw. vor. Meistens sind 3 dargestellte Generationen ausreichend, um eine Aussage treffen zu können. Abgefragt werden Namen, Geburtstag und klinisch relevante Informationen. Interessant können auch Herkunftsort, Fehlgeburten oder ungewollte Kinderlosigkeit sein. Die Symbolik ist bei fast allen Stammbäumen gleich.

Vorweg: Mendelsche Vererbung

Um einen Stammbaum sinnvoll interpretieren zu können, muss man mit den Grundregeln der mendelschen Vererbung vertraut sein. Die Regeln beruhen alle darauf, dass Eigenschaften mit einem bestimmten System von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden.

Für ein Merkmal besitzen wir zwei Allele, d.h. zwei dafür verantwortliche Gene. Eines wird von der Mutter vererbt, eines vom Vater. Liegen die Allele auf einem  Autosom, spricht man von einem autosomalen Erbgang. Liegen sie auf den Geschlechtschromosomen ist es ein gonosomaler Erbgang und es müssen einige Besonderheiten berücksichtigt werden.

Haben beide Allele die gleiche Wirkung, ist der Genotyp (also welche Gene vorliegen) homozygot, unterscheiden sie sich, dann ist er heterozygot. Der Phänotyp (die Ausprägung der genetischen Veranlagung) hängt von der Art des Erbgangs ab.

Unterschiedliche Allele werden oft mit Groß- und Kleinbuchstaben dargestellt. Von einem Merkmal gibt es die Genvariation A und die Genvariation a. Einen homozygoten Genotyp schreibt man dann AA oder aa, einen heterozygoten Genotyp Aa. Der Großbuchstabe steht meist für das dominante Allel, der Kleinbuchstabe für ein rezessives Allel.

Verschiedene Vererbungsmodi

Man unterscheidet 8 typische Vererbungsmodi.

1) Kodominanter Erbgang

Bei einem heterozygoten Genotypen werden beide Merkmale gleichermaßen nebeneinander ausprägt. Ein Beispiel hierfür ist das AB0-System der Blutgruppen. Ein genetischer Heterozygot AB hat auch im Phänotyp sowohl A also auch B auf der Oberfläche der Erythrozyten exprimiert.

2) Intermediärer Erbgang

Bei einem heterozygoten Genotypen werden zwar beide Merkmale ausgeprägt, allerdings nicht nebeneinander, sondern es kommt zu einer Zwischenstufe, bzw. einer Vermischung beider Merkmale. Das einfachste Beispiel ist die Farbe einer Blumenart. Bei einem Rot-Allel und einem Weiß-Allel entstehen rosafarbene Pflanzen.

3) Autosomal dominanter Erbgang

Ein Allel ist gegenüber einem anderen Allel dominant. Liegen ein dominantes und ein nicht-dominantes Allel bei einem heterozygoten Genotyp vor, wird nur das dominante Allel ausgeprägt. Um zum AB0-System zurückzukehren: A und B sind jeweils dominant gegenüber 0. Der Genotyp A0 hat im Phänotyp A.

Bild: “Autosomal dominanter Erbgang” von Philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

4) Autosomal rezessiver Erbgang

Rezessive Allele werden nur ausgeprägt, wenn sie homozygot vorliegen. Die Blutgruppe 0 ist also nur möglich wenn der Genotyp 00 ist. Es gibt viele Menschen mit heterozygotem Genotyp, bei denen keine Ausprägung stattfindet.

Bild: “Autosomal rezessiver Erbgang” von Philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

5) X-chromosomal rezessiver Erbgang

Das betrachtete Allel oder auch die krankheitsauslösende Mutation liegen auf dem X-Chromosom und sind rezessiv. Beim Mann kommt es immer zu einer Ausprägung, da er nur ein X-Chromosom besitzt. Bei einer Frau kommt es nur mit einer sehr geringen Wahrscheinlichkeit zu einer Ausprägung, da sie ein zweites X-Chromosom besitzt. Nur wenn aus verschiedenen Gründen eine nicht-zufällige Inaktivierung des gesunden X-Chromosoms vorliegt, kommt es zur Ausprägung des Merkmals. Für die Kinder eines hemizygoten gesunden Mannes und einer für eine X-chromosomal rezessiven Erbkrankheit heterozygoten Frau gilt Folgendes:

• Die männlichen Nachkommen haben ein Erkrankungsrisiko von 50 %.
• Die weiblichen Nachkommen haben ein Erkrankungsrisiko von nahezu 0 %, allerdings besteht ein 50%-Risiko, dass sie Konduktorinnen sind.

Besitzt der Mann hemizygot das mutierte Allel, sind alle männlichen Nachkommen gesund (das X-Chromosom stammt von der Mutter!) und alle Töchter gesunde Konduktorinnen (ihr zweites X-Chromosom stammt vom Vater, welches nur mutiert vorliegt!).

Bild: “X-Chromosomal rezessiver Erbgang” von Philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

6) X-chromosomal dominanter Erbgang

Diese Mutationen sind bei männlichen Nachkommen oft tödlich, da sie hemizygot vorliegen und die Veränderungen schwerwiegend sind. Bei heterozygoten Frauen kommt es auch zu einer Ausprägung, die durch das zweite X-Chromosom abgeschwächt. Nach der Lyon-Hypothese besteht der weibliche Körper aus einem Mosaik aus Zellen, in welchen entweder das eine oder das andere X-Chromosom aktiviert ist.

Bild: “X-Chromosomal dominanter Erbgang” von Philschatz. Lizenz: CC BY 4.0

7) Y-chromosomale Vererbung

Bei der holandrischen Vererbung gibt ein erkrankter Vater die Mutation an alle Söhne weiter, die ebenfalls erkranken. Krankheiten mit diesem Vererbungsmuster sind jedoch kaum bekannt.

8) Mitochondriale Vererbung

Auch Gendefekte des Mitochondriums können zu Krankheiten führen. Mitochondrien werden immer von der Mutter vererbt. Es können alle Kinder der Mutter betroffen sein, wohingegen ein Vater mit Genmutation diese nicht vererben kann.

Begriffserklärung: Konduktorenstatus

Besitzt ein Mensch im Bezug auf eine rezessive Erbkrankheit einen heterozygoten Genotyp, so ist er ein Konduktor. D.h. die Krankheit wird bei ihm nicht ausgeprägt, da er ein nicht-mutiertes Gen besitzt. Jedoch kann er sie an seine Nachkommen vererben, sodass die Erkrankung in der nächsten oder auch übernächsten Generation ausbricht. Er ist also Träger oder Konduktor der Erbkrankheit. In manchen Erkrankungen lässt sich eine leichte Symptomatik bei Konduktoren feststellen; dies variiert jedoch von Individuum zu Individuum.

Fallbeispiel Mukoviszidose

Mukoviszidose oder auch cystische Fibrose ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit. Ursache ist ein Chlorid-Kanal, der bei einer Mutation nicht mehr exprimiert oder nicht korrekt gefaltet wird und somit fehlt. Dadurch ist die Zusammensetzung verschiedener Sekrete im Körper stark verändert.

Verbreitung des Gendefekts

Mukoviszidose ist eine der häufigsten Stoffwechselerkrankungen in unserer Bevölkerung. Sie hat eine Inzidenz von 1:2500, jeder 20. Nordeuropäer ist Konduktor. Das heißt, dass die Wahrscheinlichkeit für zwei heterozygote Elternteile bei 1:400 liegt, die Wahrscheinlichkeit für diese, ein erkranktes Kind zu bekommen, immerhin bei 1:1600.

Pathogenese – Symptome der cystischen Fibrose

• Visköser Schleim in der Lunge, der zu Lungenschädigung und vermehrten Infektionen führt
• Mekoniumileus
• Pankreasinsuffizienz des exokrinen Pankreas
• Erhöhte Chlorid-und Natriumkonzentration im Schweiß

Bild: “Cystic Fibrosis.” von BruceBlaus. Lizenz: CC BY 3.0

Genetische Beratung

Folgendes Beispiel ist in gekürzter Form dem Lehrbuch „Angewandte Humangenetik“ entnommen.

David und Pauline haben bereits einen 4-jährigen gesunden Jungen, als sie ein weiteres Kind, das Mädchen Joanne, bekommen. Von Geburt an legte Joanne kaum an Gewicht zu. Sie war häufig erkältet und hustete oft. Mit 5 Monaten bekam sie schließlich eine schwere Lungenentzündung und musste ins Krankenhaus. Dem Personal fiel der voluminöse, übelriechende Stuhlgang auf und die mangelnde Entwicklung, da sie nun auf niedrigeren Perzentilen lag als bei ihrer Geburt.

Der Verdacht auf Mukoviszidose wurde durch einen Schweißtest bestätigt. Beim Genetiker wurde ein Stammbaum erstellt, der jedoch nur Joanne als Erkrankte identifiziert. Dies ist ein typischen Bild bei autosomal rezessiven Erkrankungen, da eine einzige Mutation auf einem Allel nur zur unauffälligen Koduktorenschaft führt. Um Abzuklären um welche Mutation es sich handelt, wird Joanne molekulargenetisch untersucht. Das ist vor allem für Angehörige wichtig, die ebenfalls Konduktoren sein könnten. Sie können sich dann auf die entsprechende Mutation testen lassen.

Molekulargenetik der Mukoviszidose

Die autosomal rezessive Krankheit wird durch eine Mutation im CFTR-Gen auf Chromosom 7 ausgelöst (genaue Lokation: 7q31.2). Betrachtet man das defekte Protein des Patienten, so ist es ein homozygoter Gendefekt, da beide Gene mutiert sind und das Protein somit inaktiv ist.

Das heißt jedoch nicht, dass der Patient auf beiden Allelen dieselben Mutationen hat. Es gibt ca. 1000 identifizierte Mutationen, für den Krankheitsverlauf entscheidend ist die schwächere Mutation. Dieser Zustand wird Compound-Heterozygotie genannt. Von diesen 1000 Mutationen gibt es einige wenige, die vermehrt auftreten. Die wichtigsten Mutation ist p.Phe508del, die in Nordeuropa für 70 – 80 % aller Fälle verantwortlich ist.

Bild: “ Schematische Darstellung der 6 verschiedenen Mutationsklassen bei Mukoviszidose” von Kuebi. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Joanne wurde auf die häufigsten Mutationen mittels PCR getestet. Sie ist heterozygot was die Mutation p.Phe508del betrifft. Das bedeutet sie besitzt eine zweite, noch unbekannte Mutation. Durch weitere Tests wurde eine Mutation identifiziert, die bei ihrer Mutter ebenfalls vorliegt und bereits bei anderen Mukoviszidose-Patienten gefunden wurde.

Die Angehörigen von Joanne können sich nun auf diese beiden Mutationen testen lassen.

Beliebte Prüfungsfragen zur Humangenetik

Die Lösungen befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Welcher Vererbungsmodi zeigt kein vertikales Vererbungsmuster?

1. Autosomal rezessiv
2. X-chromosomal dominant
3. Autosomal dominant
4. Mitochondriale
5. Y-chromosomal

2. Welche Aussage zu Mukoviszidose trifft zu?

1. Mukoviszidose wird immer durch die Mutation p.Phe508del verursacht.
2. Jeder 4. Europäer ist Konduktor der Krankheit.
3. Die Symptome werden durch das Fehlen eines Chlorid-Kanals verursacht.
4. Die Krankheit setzt erst einige Monate nach der Geburt ein.
5. Die Kinder zweier Konduktoren sind immer betroffen.

3. Was trifft auf Konduktoren zu?

1. Sie finden sich häufig bei autosomal dominanten Krankheiten.
2. Das Risiko für Mädchen zur Konduktorenschaft bei X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen liegt bei 50 %.
3. Das Risiko für Mädchen zur Konduktorenschaft bei X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen liegt bei 100 %.
4. Das Risiko für Mädchen zur Konduktorenschaft bei X-chromosomal-rezessiven Erkrankungen liegt bei 25 %.
5. Das Erkrankungsrisiko bei einem Elternteil mit autosomal dominanter Erkrankung liegt bei 100 %.

Quellen

Read, Donnai: Angewandte Humangenetik, de Gryuter

Schaaf, Zschocke:Basiswissen Humangenetik, Springer Verlag

Murken, Grimm, Holinski-Feder, Ferres: Taschenlehrbuch Humangenetik, 8. Auflage, Thieme

Lösungen zu den Prüfungsfragen: 1A, 2C, 3B

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