Mutationen werden mit Krankheiten und defekten Genen assoziiert. Mutierte Gene sind tatsächlich Ursache vieler Erkrankungen, dennoch sind sie nötig. Ohne eine dauerhafte Veränderung des Erbgutes ist keine Evolution möglich, eine rein statische DNA würde jede Entwicklung verhindern. Andererseits ist die DNA das einzige Molekül der Zelle, welches repariert wird. Die Information der DNA ist so wichtig, dass sich der Energieaufwand der Reparatur lohnt. Die Zelle muss die richtige Balance finden zwischen Informationsverlust durch Mutation und Evolution durch Mutation.
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Klassifizierung der Genmutationen

Mutationen im Erbgut lassen sich in drei große Klassen einteilen. Bei der Genommutation (numerische Chromosomenaberation) ist die Anzahl der Chromosomen verändert. Ein bekanntes Beispiel hierfür ist die Trisomie 21. Bei der Chromosomenmutation (strukturelle Chromosomenaberation) ist ein Chromosom lichtmikroskopisch sichtbar verändert. Bei der Katzenschrei-Krankheit fehlt bspw. ein Teil des Chromosoms 5.

Duplikation und Deletion

Bild 1 und 2 : “Duplikation” und “Deletion” von National Human Genome Research Institute. Lizenz: Public Domain

Die Genmutation beschränkt sich auf die Veränderung eines Genes. Verursacht wird sie durch eine Punktmutation, das heißt der Veränderung einer einzelnen Base, durch Insertion (Hinzufügen einer Base) oder Deletion (Entfernen einer Base) innerhalb der DNA-Sequenz.

Genmutationen: Insertion

Bild: “An illustration of an insertion at chromosome level” von National Human Genome Research Institute. Lizenz: Public Domain

Folgen einer Genmutation

Da der Triplet-Code der DNA redundant ist, kann ein Triplet mit einer Punktmutation eventuell für die gleiche Aminosäure codieren – die Mutation ist still und bleibt ohne Auswirkung. Sie kann jedoch auch zu einer Veränderung des Codes führen (Missense) oder den Code zu einem Stoppcodon verändern (Nonsense).

Insertion und Deletion einer Base sind oft schwerwiegend, da sie das Leseraster ab der Mutation verschieben (Frameshift). Dadurch sind alle auf die Mutation folgenden Triplet-Codons verändert. Die Reparaturmechanismen der Zelle beschränken sich auf diese Genmutationen.

Ursachen einer Genmutation

Eine Mutation kann auf unterschiedliche Art und Weise entstehen. Die DNA-Replikation ist trotz Proofreading-Funktion der Polymerase nicht fehlerfrei. Zum einen kann eine falsche Base eingebaut werden, zum anderen besteht die Gefahr, dass die Polymerase bei repetitiven Sequenzen „hängen bleibt“ und weit mehr Wiederholungen der Sequenz in den neuen Strang einbaut (Polymerase slipping). Dies ist bspw. bei Chorea Huntington der Fall.

Desweiteren ist die DNA chemisch nicht vollkommen stabil. Es kann zur spontanen Depurinierung (eine Purinbase wird abgespalten) oder Desaminierung (z.B. Umwandlung von Cytosin und Uracil) kommen. Auch exogene Noxen beeinflussen die DNA. UV-Licht verursacht Thymindimere, welche das weitere Ablesen der DNA verhindern. Andere Giftstoffe verursachen eine Alkylierung (z.B. Senfgas) oder lagern sich in die DNA ein und bewirken Strangbrüche (z.B. Ethidiumbromid).

Reparaturmechanismen der eukaryoten Zelle

Die Reparatursysteme überschneiden sich in ihrem Aufgabenbereich, sodass ein Defekt auf verschiedene Arten beseitigt werden kann. Diese Redundanz gewährleistet eine effiziente Fehlerbehebung. Die Schäden an Einzelsträngen der DNA können entweder direkt repariert werden, oder gegen neue Basen oder neue Nukleotide ausgetauscht werden. Für Doppelstrangbrüche gibt es ebenfalls zwei Reparaturmethoden.

Direkte Reparatur

Alkylierte DNA kann repariert werden indem die O6-Alkylguanin-Alkylase die Alkylgruppe der betroffenen Base auf sich selbst überträgt. Diese Übertragung ist irreversibel und das Enzym somit verbraucht. Der Begriff „Enzym“ ist daher eigentlich falsch. In vielen Organismen, jedoch nicht im Menschen, kann eine Photolyase Thymindimere lichtabhängig spalten.

Indirekte Reparatur

Diese Art der Reparatur kommt wesentlich häufiger vor. Man unterscheidet drei Vorgehensweisen:

Basenexzisionsreparatur

Basenexzisionsreparatur

Bild: “Basenexzisionsreparatur ist eine der einfachsten Arten von DNA-Reparatur” von LadyofHats. Lizenz: Public Domain

Die DNA-Glykosylase erkennt die veränderte Base und entfernt diese. Anschließend erkennt die AP-Endonuklease (Apurin und Apyrimidin erkennendes Enzym) die Lücke und schneidet zusammen mit einer Phosphodiesterase Desoxyribose und Phosphat heraus. An dem freien Patz kann nun die Polymerase ß neue Nukleotide anfügen, welche von einer Ligase mit dem bestehenden Strang verknüpft werden. Diese Reparatur findet oft bei Desaminierungen statt, wenn sich z.B. statt einem Cytosin ein Uracil in der DNA befindet.

Nukleotidexzisionsreparatur

Untereinheiten des Transkriptionsfaktors TFIIH erkennen nicht einzelne defekte Basen, sondern kurze DNA-Abschnitte, deren Topologie verändert ist. Mehrere Basen vor und nach der erkannten Stelle wird der Einzelstrang entfernt und neusynthetisiert. Da es sich bei dem Proteinkomplex um einen Transkriptionsfaktor handelt, findet diese Art der Reparatur häufig an aktiven, gerade transkribierten Genen statt.

Bei der Erkrankung Xeroderma pigmentosum ist dieser Reparaturmechanismus defekt. Die Betroffenen sind sehr anfällig für Hautkrebs, da sie auf normale UV-Strahlung empfindlich reagieren. Sie müssen die Sonne meiden und werden daher oft als „Mondschein-Kinder“ bezeichnet.

Mismatch-Reparatur

Hier liegt keine defekte Base vor, sondern es wurde trotz Proofreading-Funktion eine falsche Base eingebaut. Der Austausch der falschen Base im Menschen wird durch die MSH- und MLH-Proteine vermittelt. Die Unterscheidung, welche der beiden nicht komplementären Basen die falsche ist, erfolgt in E. Coli über den Grad der Methylierung.

Im Bakterium wird DNA methyliert. Bei gerade replizierter DNA ist der Mutterstrang stark methyliert, der neusynthetisierte Strang mit falscher Base noch nicht. Diese Methylierung gibt es im Menschen nicht, daher ist noch ungeklärt, wie die Proteine zwischen altem und neuem Strang unterscheiden können.

Reparatur der Doppelstrangbrüche

Ein Doppelstrangbruch kann für die Zelle besonders gefährlich werden. Zum einen ist nun keine intakte Kopie der Information mehr vorhanden, zum anderen können diese gebrochenen, freien DNA-Enden mit anderer DNA interagieren. So kann es zum Anlagern eines Chromosoms an ein anderes kommen. Chromosomenmutationen sind die Folge. Um dies zu verhindern, besitzt die Zelle zwei Methoden.

Non-homologous end joining

Hier werden zwei DNA-Fragmente miteinander verknüpft. Dabei wird nicht auf  korrekte Wiederherstellung der DNA geachtet und es werden oft noch einige Basen entfernt. Dennoch ist es ein funktionierender Kompromiss, der weitere Schäden verhindert.

Zunächst wird der Zellzyklus über das Protein p53 gestoppt. Dann rekrutiert der Komplex KU80/KU70 eine DNA-Proteinkinase, die DNA-Ligase 4 und das XRC4-Protein an die freien Enden zu einem großen Komplex, welcher beide Enden verknüpft.

Rekombinationsreparatur

Hierbei wird das homologe Chromosom einer diploiden Zelle genutzt. Am DNA-Bruch werden zwei kurze Einzelstränge erzeugt, welche durch Stranginversion mit dem gesunden, homologen Chromosom kombiniert werden. An diesem Vorgang sind die Proteine BRCA1 und BRCA2 beteiligt. Eine Mutation in diesen Proteinen erhöht das Risiko für Brust-, Ovarial- und Prostatakrebs.

Beliebte Prüfungsfragen zu Genmutationen und Reparaturmechanismen

1. Welches der folgenden Enzyme/Proteine ist nicht an der DNA-Reparatur im Menschen beteiligt?

  1. AP-Endonuklease
  2. Photolyase
  3. DNA-Ligase 4
  4. BRCA1
  5. TFIIH

2. Eine spontan auftretende DNA-Mutation ist…

  1. …ein Doppelstrangbruch.
  2. …eine Thymindimer-Bildung.
  3. …eine Depurinierung.
  4. …die Umwandlung von Guanin zu Uracil.
  5. …die Alkylierung der DNA.

3. Welche Aussage ist falsch?

  1. Die Rekombinationsreparatur kann nur in Zellen mit diploidem Chromosomensatz erfolgen.
  2. Die Mismatch-Reparatur erfolgt im Menschen mithilfe des Methylierungsgrades der DNA.
  3. Während der Basenexzisionsreparatur wird zunächst nur die Base, anschließend das Nukleotid entfernt.
  4. Nukleotidexzisionsreparatur findet vermehrt an aktiv transkribierten Genen statt.
  5. Bei der O6-Alkylguanin-Alkylase handelt es sich streng genommen nicht um ein Enzym.

Quellen

Horton, Moran, Scrimgeour, Perry, Rawn: Biochemie, 4. aktualisierte Auflage, Pearson Studium

Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage, Springer Verlag

Antworten zu den Prüfungsfragen: 1B, 2C, 3B



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