Tipp: Keine Lust zu lesen? Dann starten Sie doch einfach kostenlos unseren Online-Biochemie-Kurs.

Bild: “oil and water” von Martin Cooper. Lizenz: CC BY 2.0


Bei unzureichender Fettzufuhr durch die Nahrung ist der Körper in der Lage Fettsäuren zu synthetisieren. Dieser biochemische Prozess, der in Industrieländern eine untergeordnete Rolle spielt, zeigt wie es durch geschickte Umbauprozesse möglich ist, Fette aus Glucose zu gewinnen. Der Artikel beschreibt welche Enzyme und Zellkompartimente in diesem Stoffwechselweg mitwirken und wie dieser systemisch reguliert wird, sodass ein Grundverständnis der Fettsäuresynthese für die vorklinische Biochemie geschaffen wird.

Ausgangsprodukt der Fettsäuresynthese

Ein Mol Glucose wird durch die Glykolyse zu zwei Mol Pyruvat abgebaut. Dieses kann durch die Pyruvat-Dehydrogenase im Mitochondrium zu Acetyl-CoA umgewandelt werden. Die Fettsäuresynthese findet im Zytosol der Zelle statt, sodass Acetyl-CoA im Zytosol zur Verfügung gestellt werden muss. Die Mitochondrienmembran ist jedoch nicht durchlässig für Acetyl-CoA, weshalb ein Umbauprozess der Bereitstellung im Zytosol vorangestellt ist.

Acetyl-CoA wird hierfür in den Citratzyklus eingespeist, sodass im ersten Schritt Citrat aus Acetyl-CoA und Oxalacetat entsteht. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Citrat-Synthase.

Für Citrat existiert ein Transportsystem durch die Mitochondrienmembran (im Austausch mit Malat), sodass Citrat in das Zytosol gelangt. Hier wird Citrat durch die Citrat-Lyase ATP- und CoA-abhängig zu Oxalacetat und Acetyl-CoA gespalten, womit Acetyl-CoA im Zytosol für die Fettsäuresynthese bereitliegt.

Bereitstellung von Malonyl-CoA

Eine Fettsäure besteht aus einer langen Kette von Kohlenstoffatomen (C), welche an einem Ende eine Carboxylgruppe trägt. Um eine solche Kohlenstoffkette zu synthetisieren, werden C2-Körper sukzessive miteinander verbunden. Hierfür wird Energie benötigt, welche durch eine Decarboxylierung zur Verfügung gestellt wird.

Aus diesem Grund wird Acetyl-CoA mithilfe der Acetyl-CoA-Carboxylase ATP- und Biotin-abhängig (Vit H) zu Malonyl-CoA carboxyliert. Diese Carboxylgruppe kann im späteren Verlauf der Fettsäuresynthese abgespalten und die Energie zur Verbindung der C2-Körper verwendet werden.

Die Fettsäure-Synthase

Die Fettsäure-Synthase ist ein homodimeres Enzym mit zwei identischen Untereinheiten, welche jeweils mehrere Domänen mit katalytischen Zentren besitzen (siehe Abbildung 1).

das-ist-eine-tablle-zur-fettsaeuresynthese

Abbildung 1: a: schematischer Aufbau der Fettsäure-Synthase; b: Domänen mit katalytischen Zentren einer Untereinheit der Fettsäure-Synthase, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 228.

Jede Untereinheit besitzt zwei exponierte SH-Gruppen, welche sich zentral und peripher des U-förmigen Proteinkomplexes befinden. Die zentrale SH-Gruppe ist eine funktionelle Gruppe des Phosphopantetheins, welches im Acyl-Carrier-Protein (ACP, siehe Abbildung 1b) verankert ist und dient der temporären Fixierung der Zwischenprodukte und der Malonylgruppen während der Fettsäuresynthese.

Die periphere SH-Gruppe ist an der aminoterminalen Domäne der Untereinheiten lokalisiert. Sie nimmt die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese auf, während die zentrale SH-Gruppe mit einer neuen Malonylgruppe verbunden wird.

Der Synthesezyklus

Schritt 1

Die Synthese startet mit einem Acetyl-CoA, dessen Methylgruppe bei jeder gebildeten Fettsäure das letzte C-Atom der Kohlenstoffkette beinhaltet, da diese nicht Teil einer Verbindungsreaktion zur Erstellung der Kohlenstoffkette wird.

Alle weiteren C2-Körper, die dem Aufbau der Fettsäure dienen, stammen aus dem Malonyl-CoA (siehe oben). Die Acetylgruppe des Acetyl-CoA wird im ersten Schritt auf die zentrale SH-Gruppe übertragen und darauf folgend an die periphere SH-Gruppe weitergereicht.

Schritt 2

Die zentrale SH-Gruppe ist nun frei und kann die Malonylgruppe des vorliegenden Malonyl-CoA aufnehmen.

Schritt 3

Jetzt kann eine Verbindung der beiden Moleküle stattfinden, die an den SH-Gruppen der Fettsäuresynthaseuntereinheiten gebunden sind. Die Malonylgruppe wird decarboxyliert, womit das C1 der Thioesterbindung der Acetylgruppe an das C2 der Malonylgruppe binden kann.

Schritt 4-6

Im nächsten Schritt findet eine zweifache Reduktion mittels NADPH+H+ statt, das aus der Reaktion des Malat-Enzyms oder aus dem Pentosephosphatweg stammt und eine Dehydratisierung, sodass eine Acylgruppe mit vier Kohlenstoffatomen entsteht:

das-ist-eine-abbildung-zur-fettsaeuresynthese

Abbildung 2: Glykogensynthese aus UDP-Glucose, Quelle: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007, S. 411 (Ausschnitt).

Schritt 7

Zuletzt wird die synthetisierte Acylgruppe auf die periphere SH-Gruppe übertragen, sodass die zentrale SH-Gruppe des Phosphopantethein-Arms für die Aufnahme der nächsten zu übertragenden Malonlygruppe bereit ist, womit der Zyklus zur Fettsäuresynthese mit Schritt drei von Neuem beginnen kann.

Abbildung 3 stellt schematisch die Reaktionsschritte an einer Untereinheit der Fettsäuresynthase dar. Hat die Fettsäurekette die gewünschte Länge erreicht, wird sie durch eine hydrolytische Spaltung der Thioesterase (TE) von der Fettsäure-Synthase getrennt.

das-ist-eine-abbildung-zur-fettsaeuresynthese

Abbildung 3: Reaktionszyklus der Fettsäuresynthese, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 230.

Energetische Bilanz

Ein Beispiel ist geeignet, um die Energiebilanz der Fettsäuresynthese zu erläutern. Zur Synthese von einem Palmitat (C16-Körper) werden 1 Acetyl-CoA und 7 Malonyl-CoA eingesetzt, sodass der oben beschriebene Zyklus siebenmal durchlaufen wird.

Wird vom Vorhandensein von Acetyl-CoA ausgegangen, werden zur Synthese von Malonyl-CoA aus Acetyl-CoA 1 ATP verwendet. Um 1 Malonyl in der Fettsäuresynthese zu fixieren, werden 2 NADPH notwendig. Somit werden pro Palmitat 7 ATP und 14 NADPH+H+ benötigt.

Regulation

Die Regulation der Fettsäuresynthese wird durch die Regulation des Schlüsselenzyms realisiert, der Acetyl-CoA-Carboxylase. Dieses Enzym wird durch Citrat (Substrat) allosterisch aktiviert und durch Acyl-CoA-Verbindungen (Produkte) gehemmt.

Malonyl-CoA hemmt die Carnitin-Acyltransferase 1, welche den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Fettsäureabbaus (beta-Oxidation) katalysiert, womit ein gleichzeitiger Ab- und Aufbau von Fettsäuren verhindert werden soll.

Hormonell wirken Adrenalin, Glukagon und Insulin. Adrenalin und Glukagon führen durch eine Phosphorylierung der Acetyl-CoA-Carboxylase zu deren Hemmung. Insulin bedingt durch eine Dephosphorylierung des Enzyms eine Aktivierung und somit einen antagonistischen Effekt zu Adrenalin und Glukagon.

Ein erhöhtes Vorkommen von AMP, welches als Hungersignal gilt, führt über eine AMP-aktivierte Proteinkinase zur Phosphorylierung und damit zur Inaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase.

Synthese ungesättigter Fettsäuren

Die Fettsäuresynthese liefert ausschließlich gesättigte Fettsäuren als Produkt. Ungesättigte Fettsäuren besitzen mindestens eine Doppelbindung in ihrer Kohlenstoffkette und werden aus gesättigten Fettsäuren gebildet.

Die Doppelbindung wird durch Desaturasen des rauen endoplasmatischen Retikulums gebildet. Diese Enzyme nehmen O2 auf und übertragen jeweils ein Sauerstoffatom auf das Substrat (gesättigte Fettsäure) und auf 2H+, womit Wasser entsteht.

Die Elektronen, die für die Bindung des Sauerstoffatoms an die gesättigte Fettsäure notwendig sind, werden von NADPH+H+ geliefert. Zur Übertragung der Elektronen wird Cytochrom-b5 als Vermittler benötigt. Hat Sauerstoff ein C-Atom der Kohlenstoffkette gebunden, wird Wasser abgespalten und es verbleibt eine Doppelbindung zwischen den beteiligten C-Atomen.

Quellen

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner:

  • Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8.
  • Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9









So bekommen Sie bessere Noten im Medizinstudium!

Verbessern Sie Ihre Prüfungsergebnisse! Lernen Sie mit dem kostenlosen Lerncoaching für Mediziner:

Effektive Lerntechniken

Individuelle Hilfestellungen

Anwendungsbeispiele für den Alltag

        EBOOK ANFORDERN        
Nein, danke!

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind markiert *