Triacylglycerine (TAG) bilden im Körper einen Langzeitenergiespeicher, der es einem durchschnittlich ernährten Erwachsenen ermöglicht, mehrere Wochen ohne Nahrungsaufnahme überleben zu können. Bei Abbau dieser TAG werden Fettsäuren frei, die durch einen oxidativen Prozess dem Citratzyklus zugeführt werden. Dieser wichtige Abbauweg der Fettsäuren und dessen Einbettung in den Gesamtstoffwechsel werden in diesem Artikel beschrieben. Zudem gibt er die Antwort auf die Frage, warum der menschliche Körper aus Fett keine Kohlenhydrate synthetisieren kann.
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auf diesem Bild sind Flaschen in verschiedenen Formen mit Öl

Bild: “Cottonseed Oil” von Cottonseed Oil. Lizenz: CC BY 2.0


Ort des Fettsäureabbaus

Der Speicherort der Fettsäuren als TAG befindet sich im Zytosol. Der oxidative Abbau der Fettsäuren geschieht in den Mitochondrien, welche mit den benötigten Enzymen ausgestattet sind, womit ein Transport der Fettsäuren in die Mitochondrien notwendig wird.

Fettsäureimport in Mitochondrien

Kleine Fettsäuren mit weniger als 10 C-Atome können wahrscheinlich frei durch die Mitochondrienmembran diffundieren. Der Import längerer Fettsäuren ist von der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase, welche sich in der Mitochondrienmembran befindet, sowie der Carnitin-Acyltransferase 1 und 2 abhängig.

Schritt 1

Zunächst wird die Fettsäure durch Reaktion mit ATP zu Acyl-AMP aktiviert. Hierbei wirkt die Acyl-CoA-Synthetase als Katalysator.

Schritt 2

Acyl-AMP kann nun durch die Acyl-CoA-Synthetase CoA-abhängig zu Acyl-CoA umgesetzt werden. Hierbei wird AMP frei und kann durch zwei Kinase-Reaktionen zu ATP regeneriert werden. Die Energie der Anhydridbindung des ATP steckt somit in der Thioesterbindung des Acyl-CoA.

Schritt 3

Durch eine Reaktion des Acyl-CoA mit Carnitin, katalysiert durch die Carnitin-Acyltransferase 1 innerhalb des Zytosols, wird CoA frei und Acylcarnitin entsteht. Die Thioesterbindung wird dabei aufgespalten und durch eine Esterbindung zwischen der Acyl-Gruppe und Carnitin ersetzt.

Schritt 4

Die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase, welche ein Carrier-Protein darstellt, importiert nun das Acylcarnitin in die mitochondriale Matrix.

Schritt 5

Innerhalb der Mitochondrienmatrix katalysiert die Carnitin-Acyltransferase 2 die Reaktion von CoA und Acylcarnitin zu Acyl-CoA und Carnitin. Carnitin gelangt mithilfe eines Transportsystems zurück in das Zytosol, wo es für die Carnitin-Acyltransferase 1 erneut zur Verfügung steht. Acyl-CoA steht nun für den Abbau zu Acetyl-CoA durch die beta-Oxidation innerhalb des Mitochondriums bereit.

Beta-Oxidation geradzahliger, gesättigter Fettsäuren

Schritt 1

Acyl-CoA besteht aus einer Kette CH2-Gruppen mit einem CH3– und einem Thioester-CoA-Ende. Die CH2-Gruppen werden im ersten Schritt FAD-abhängig durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase oxidiert. Dabei wird die Einfachbindung zwischen dem alpha- und dem beta-Kohlenstoffatom zu einer Doppelbindung.

Es entsteht alpha-beta-trans-Enoyl-CoA, da die beiden Wasserstoffatome meist in trans-Stellung am alpha- und beta-Kohlenstoffatom angeordnet sind, sowie FADH2. Das alpha-Kohlenstoffatom einer Fettsäure ist definiert als das C-Atom, welches der Carboxylgruppe folgt. Alternativ kann dieses auch als C2 benannt sein.

Schritt 2

Im nächsten Schritt wird Wasser durch die Enoyl-CoA-Hydratase an gelagert. Hierbei entsteht eine Verbindung zwischen der OH-Gruppe und dem beta-Kohlenstoffatom. Die Doppelbindung zwischen alpha- und beta-C wird zur Einfachbindung, sodass beta-Hydroxyacyl-CoA entsteht.

Schritt 3

Nun folgt eine weitere Oxidation. Diesmal steht eine H-C-OH-Gruppe zur Verfügung, sodass NAD+ zur Redoxreaktion eingesetzt werden kann. Die beta-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert die Reaktion NAD+-abhängig, sodass beta-Ketoacyl-CoA entsteht. Die Oxidation findet am beta-C der Acyl-Gruppe statt, wodurch eine Keto-Gruppe am beta-C entsteht.

Schritt 4

Jetzt wird mithilfe der beta-Ketoacyl-CoA-Thiolase CoA-abhängig ein Acetyl-CoA thioklastisch abgespalten, sodass Acyl-CoA entsteht, das um zwei CH2-Gruppen verkürzt ist. Durch mehrfaches durchlaufen der beschriebenen beta-Oxidation, können damit sukzessive Acetyl-CoA aus Fettsäuren gewonnen werden.

Bei Palmitinsäure (C16) entspricht dies nach 7 Zyklen 8 Acetyl-CoA. Abbildung 1 zeigt die Reaktionsschritte der beta-Oxidation zur Gewinnung eines Acetyl-CoA.

Abbildung 1: Reaktionsschritte der beta-Oxidation, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 125

Abbildung 1: Reaktionsschritte der beta-Oxidation, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 125

Beta-Oxidation ungeradzahliger Fettsäuren

Bei ungeradzahligen Fettsäuren bleibt nach mehrfachem Durchlaufen der beta-Oxidation ein C3-Körper – Propioyl-CoA – übrig, womit KEINE zwei Acetyl-CoA durch eine thioklastische Spaltung erzeugt werden können.

Propionyl-CoA wird im ersten Schritt des Umbauprozesses durch die Propionyl-CoA-Carboxylase CO2-, ATP und Biotin-abhängig carboxyliert, sodass (S)-Methylmalonyl-CoA entsteht.

Dieses wird durch eine Racemase zu (R)-Methylmalonyl-CoA isomerisiert, welches das Substrat der Methylmalonyl-CoA-Mutase darstellt. Diese Mutase katalysiert Cobalamin (Vit B12) -abhängig die Isomerisierung zu Succinyl-CoA, welches anaploretisch in den Citratzyklus eingeht.

Abbildung 2 stellt die erläuterten Reaktionsschritte dieses Umbauprozesses dar:

abbildung 2 Reaktionsschritte zum Abbau ungeradzahliger Fettsäuren

Abbildung 2: Reaktionsschritte zum Abbau ungeradzahliger Fettsäuren, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 128

Beta-Oxidation ungesättigter Fettsäuren

Fettsäuren mit mindestens einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen der CH2-Einheiten werden als ungesättigt bezeichnet. Die Wasserstoffatome dieser Doppelbindungen sind meist in cis-Form konfiguriert. Die Enoyl-CoA-Hydratase ist nur befähigt trans-Konfigurationen als Substrat aufzunehmen, sodass eine Epimerase notwendig ist, um cis- in trans-Konfigurationen zu isomerisieren.

Zudem existieren Isomerasen, die Doppelbindungen um ein C-Atom verschieben und Reduktasen, die direkt benachbarte Doppelbindungen durch eine Reduktion zu Einfachbindungen umsetzen, sodass auch ungesättigte Fettsäuren mithilfe der beta-Oxidation abgebaut werden können.

Warum kann aus Fett kein Zucker werden?

Wie im Abschnitt beta-Oxidation geradzahliger, gesättigter Fettsäuren beschrieben, entsteht beim Abbau von Fettsäuren sukzessive Acetyl-CoA, welches in den Citratzyklus eingeht. Es existiert kein Enzym, welches eine Reaktion katalysiert, die als Produkt ein Zwischenprodukt der Gluconeogenese erzeugt.

Hier ist eine Parallele zum Abbau von Aminosäuren sichtbar. Ketogene Aminosäuren werden ebenfalls zu Acetyl-CoA abgebaut und können nicht zur Synthese von Zucker verwendet werden, jedoch zur Synthese von Ketonkörpern. Umgekehrt gilt jedoch, dass aus Zucker, der zu Pyruvat abgebaut wird, über den Umbau von Malonyl-CoA zur Synthese von Fett verwendet werden kann.

Energiebilanz

Für das Beispiel Palmitinsäure gilt folgende Bilanz:

7 Zyklen beta-Oxidation für 8 Acetyl-CoA, 7 FADH2 und 7 NADH. 8 Acetyl-CoA können mittels Citratzyklus zu 24 NADH, 8 FADH2 und 8 GTP umgesetzt werden.

1 NADH ermöglicht in der Atmungskette die Bildung von 2,5 ATP und 1 FADH2 die Bildung von 1,5 ATP. In Summe ergibt der vollständige Abbau einer Palmitinsäure 108 ATP.

Allerdings werden für die Aktivierung der Fettsäure im Zytosol und der darauffolgenden, notwendigen Regeneration des AMP zu ATP zwei Energiereiche Verbindungen benötigt (siehe Schritt 1 Fettsäureimport in Mitochondrien), sodass 2 ATP in der Energiebilanz abgezogen werden müssen. Übrig bleiben 106 Mol ATP pro Mol Palmitinsäure.

Regulation der beta-Oxidation

Carnitin-Acyltransferase, das Schlüsselenzym des Fettsäureabbaus, katalysiert einer der ersten Schritte der beta-Oxidation, welcher eine geschwindigkeitsbestimmende Reaktion beinhaltet. Das Enzym wird allosterisch von Malonyl-CoA gehemmt, das ein Zwischenprodukt der Synthese von Fettsäuren darstellt. Damit wird ein zeitgleicher Fettsäureaufbau- und -abbau verhindert.

Literatur

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner, welche für ein vertiefendes Studium der Sachverhalte zu empfehlen sind.

  • Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8.
  • Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9.

 

 

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