Dieser Artikel stellt Ihnen die semikonservative Replikation der DNA dar und ordnet sie in den Zellzyklus ein. Die Phasen des Zellzyklus und der Mitose (Prophase, Metaphase, Anaphase, Telophase) sowie die zugehörigen Regulationsmechanismen über Cycline und ihre Gegenspieler sind prüfungsrelevant für das Physikum.

Tipp: Keine Lust zu lesen? Dann starten Sie doch einfach kostenlos unseren Online-Zytologie-Kurs.

Cell division

Bild: “Cellular dynamics during early barley pollen embryogenesis revealed by time-lapse imaging.” von Front Plant Sci (2014). Lizenz: CC BY 4.0


Der Zellzyklus

Der Zellzyklus beschreibt den zyklischen Ablauf von Ereignissen in eukaryontischen, proliferierenden Zellen. Ziel ist die identische Verdopplung in zwei Tochterzellen. Der Zellzyklus umfasst vier Stadien:

  • G1-Phase (engl. gap = Lücke): Zellwachstum, RNA- und Proteinsynthese (3 – 12h)
  • S-Phase: DNA-Replikation, Zentriol-Teilung, Synthese der Histone; Verdopplung des diploiden zu einem tetraploiden Chromosomensatz (8 – 12h)
  • G2-Phase: Qualitätssicherung (Replikationsgenauigkeit, Fehlpaarungsreparatur), Vorbereitung Mitose (1,5 – 3h)
  • M-Phase: während Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase laufen die Bildung des Spindelapparates, Chromatidentrennung und die Zellteilung (Zytokinese, auch Karyokinese) ab; Aufteilung des verdoppelten, tetraploiden Chromosomensatz auf zwei Tochterzellen (0,5 – 1h)
Zellzyklus

Bild: “Cell Cycle” von Brat Ural. Lizenz: CC BY-SA 3.0 M = Mitose-Phase. Die darauf folgende Interphase besteht aus G1, S und G2. Von G1 kann eine Zelle in den G0-Zustand wechseln.

G1-, S- und G2-Phase werden auch als Interphase zusammengefasst.

Ruhende Zellen befinden sich in der reversiblen G0-Phase, in welche die Zelle nach einer M-Phase einsteigen kann. Dafür auslösend wirken ein bestimmter Differenzierungsgrad, eine geringe Konzentration von Wachstumsfaktoren oder eine hohe Populationsdichte. In diesem Zustand, der dauerhaft sein kann, findet ein normaler Stoffwechsel, aber keine Zellteilung statt. Auf bestimmte Signale wie Wachstumsfaktoren können einige Zellen wieder in die G1-Phase eintreten.

Die G1-Phase ist eine Wachstumsphase, während der die zur Mitose benötigten Proteine und Zellbausteine gebildet werden, wie beispielsweise die Mikrotubuli.

In der S-Phase, der Synthesephase, wird die DNA repliziert (siehe DNA-Replikation), sodass aus dem diploiden ein tetraploider Chromosomensatz entsteht, bei dem jedes Chromosom aus zwei Schwesterchromatiden besteht, die am Kinetochor verbunden sind.

In der folgenden G2-Phase zur Vorbereitung der Mitose werden besonders zellteilungsspezifische Proteine wie RNA-Moleküle synthetisiert. Nach einer Replikationskontrolle und ggf. der Nutzung von Reparaturmechanismen beendet die Zelle die Interphase und ist bereit für die Mitose.

Die Zellteilung: Mitose

Schematische Zeichung der Mitose

Bild: “Schematische Zeichung der Mitose” von Jpablo cad. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Die Mitose wird unterteilt in Prophase, Metaphase, Anaphase und Telophase.

In der Prophase kondensieren die Chromosomen und werden dadurch sichtbar. Es bilden sich Mikrotubuli für das Spindelgerüst entlang der Zentriolen, die sich an den beiden entgegengesetzten Zellpolen befinden. Der Nukleolus ist nicht mehr sichtbar, die Auflösung der Kernmembran beginnt.

Während der Metaphase verbinden sich die Mikrotubuli des Spindelapparats mit den Kinetochoren der Chromosomen, die sich in der Äquatorialebene ausrichten. Die Kernmembran löst sich komplett auf.

Die Anaphase (lat. ana = je, zu gleichen Teilen) kann man sich als einen Schnitt durch die Zelle entlang der Kinetochore der äquatorial ausgerichteten Chromosomen vorstellen; aus den Zwei-Chromatid-Chromosomen werden Ein-Chromatid-Chromosomen, die entlang des Spindelgerüstes zu den entgegengesetzten Polen der Zelle wandern und sich so auf die zwei entstehenden Tochterzellen aufteilen, die jeweils ein vollständiges Genom aufweisen.

In der Telophase bilden sich in den beiden Tochterzellen neue Kernmembranen um die Chromosomen, die dekondensieren. Der Spindelapparat löst sich auf und um die Tochterzellen bilden sich vollständige Zellmembranen. Die beiden Zellen trennen sich endgültig voneinander (Zytokinese).

Die Regulation des Zellzyklus

Ein Kontrollsystem stellt sicher, dass der Zellzyklus reguliert und nicht unkontrolliert abläuft: Erst wenn an den sogenannten Restriktionspunkten bestimmte Signalstoffe vorhanden sind, kann der Zellzyklus in die nächste Phase eintreten. Fehler in der Regulation können unreguliertem Zellwachstum und damit zu schweren Erkrankungen wie Krebs führen.

Zum Zellzyklus-Kontrollsystem gehören:

  • Zykline, phasenspezifisch exprimierte Proteine, ohne deren korrekte Konzentration zum passenden Zeitpunkt der Zellzyklus arretiert. Eine Kernlokalisierungssequenz (engl. NLS, nuclear localization sequence) erlaubt ihnen, als Heterodimer mit CDKs in den Zellkern zu gelangen.
  • Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs, auch Cyclin-aktivierte Kinasen CAKs), Proteinkinasen, die durch Zykline und Proteinkinasen (Phosphorylierung) aktiviert werden und durch Proteinphosphatasen (Dephosphorylierung) und CDK-Inhibitorproteine (CKIs) inhibiert werden.
Cyclinexpression während Zellzyklus

Bild: “Cyclin expression cycle” von WikiMiMa. Lizenz: Public Domain

An den Restriktionspunkten

  • in der späten G1-Phase
  • am Ende der G2-Phase
  • in der Metaphase

nimmt der Zellzyklus bei korrekter Anwesenheit von endogenen und exogenen Faktoren irreversibel seinen Lauf oder wird bei dessen Abwesenheit arretiert.

Am Übergang G1/S-Phase entscheidet sich, ob die Zelle in die Zellteilung eintritt oder in der G0-Phase ruht. Der Zellzyklus beginnt bei ausreichender Zellmindestgröße, entsprechenden Ernährungsbedingungen, Stimulierung durch Wachstumsfaktoren und gleichzeitig Abwesenheit von antimitogenen Signalen. Eine wichtige Rolle spielt dabei das Rb-Protein: Wird es von Cyclin D/CDK-4/6-Dimeren hyperphosphoryliert, beginnt die Transkription des Cyclin E und weiterer notwendiger Proteine für den Eintritt in die S-Phase. CKIs können beim G1/S-Übergang hemmend wirken.

In der späten G2-Phase vor der Mitose werden noch einmal die Umweltbedingungen kontrolliert sowie die korrekte und vollständige DNA-Replikation. Ein unvollständiges Genom an dieser Stelle würde den Zelltod bedeuten.

Während der Metaphase wird überprüft, ob alle Chromosomen an den Mikrotubuli des Spindelapparates angeheftet sind, bevor sie in der Anaphase getrennt werden.

In der G1- und G2-Phase gibt es weitere DNA-Schadens-Kontrollpunkte, um bei DNA-Schäden beispielsweise durch ionisierende Strahlung den Zellzyklus zu arretieren, bis entweder der Schaden behoben ist oder bei Irreparabilität die Apoptose eingeleitet wird.

Apoptose

Die Apoptose ist der physiologische, genetisch programmierte Zelltod zur gezielten Elimination dysfunktionaler körpereigener Zellen und steht damit im Gegensatz zur pathologischen Nekrose, die beispielsweise durch Noxen oder andere äußere Schädigungsmechanismen ausgelöst werden kann. Die Nekrose führt zu Zellschwellung, Platzen der Membran und Erguss des Zellinhalts in den Interzellularraum, was eine Entzündungsreaktion hervorruft.

Typischerweise führt die Einleitung der Apoptose zur Zellschrumpfung, Verformung und zum Verlust des Kontaktes zu Nachbarzellen, aber nicht zu einer Entzündung. Im Zellkern kondensiert das Chromatin und Endonukleasen zerlegen die DNA in Fragmente von etwa 200bp. Dann wird auch die Zelle in Membranvesikel zerlegt, in sogenannte Apoptosekörperchen, die von Makrophagen phagozytiert werden.

Für viele physiologische Prozesse ist die Apoptose essenziell. Dazu gehören die Differenzierung des Organismus (z.B.: Auflösung des Gewebes zwischen den Fingern während der Embryonalzeit), die Entwicklung einer Immuntoleranz (z.B.: Beseitigung der hyperreaktiven T-Lymphozyten), die Homöostase der Zellzahl (z.B.: Regelmäßige Erneuerung einer Schleimhaut) und die Beseitigung defekter oder infizierter Zellen (z.B.: Elimination der Erythrozyten, die in der Milz hängen bleiben).

Der Apoptose-Apparat

An der Apoptose beteiligt sind:

  • Caspasen (Cysteine-dependent Aspartate-specific Proteases – sie schneiden hinter der Aminosäure Aspartat), vorliegend als inaktive Vorstufen (Procaspasen), die als Initiator-Caspasen die Apoptose mitauslösen oder als Effektor-Caspasen den Zelltod herbeiführen.
  • Mitochondriale Proteine der Bcl-2-Familie, die pro-apoptotisch oder anti-apoptotisch über den Zustand der Mitochondrien die Apoptose entscheidend beeinflussen können.
  • Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs), die über Ubiquitinylierung bestimmter Caspasen ihren Abbau und damit ihre Hemmung herbeiführen.

Unterschieden wird außerdem zwischen der extrinsischen, der intrinsisch ausgelösten Apoptose und dem Granzym/Perforin-Weg. All diese durchlaufen eine gemeinsame Endstrecke über Effektor-Caspasen.

Übersicht der Apoptose Signalwege

Bild: “Signal transduction pathways” von Roadnottaken. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Extrinsischer Signalweg der Apoptose

Der extrinsische Signalweg heißt auch rezeptorvermittelte Apoptose, denn Liganden binden dabei an Todesrezeptoren. Diese Todesrezeptoren gehören zu den Tumornekrosefaktor (TNFR)-Rezeptoren.

Um den extrinsischen Signalweg zu aktivieren, können z.B. zytotoxische T-Zellen den passenden Liganden, z.B. den Fas-Liganden, exprimieren. Binden oberflächliche Fas-Moleküle der Zielzelle an den Fas-Liganden, werden diese zu aktivierten Trimeren und binden mit ihrem zytosolischen Anteil intrazelluläre Adaptermoleküle.

Der Komplex aus Rezeptor-Trimer und Adaptermolekül wird auch DISC (death-inducing signalling complex) genannt und bindet Procaspase 8-Moleküle in so hoher Konzentration, dass sie sich durch autokatalytische Spaltung selbst aktivieren. Caspase 8 aktiviert wiederum die proteolytische Spaltung der Procaspasen 3, 6 und 7, also der Effektor-Caspasen der gemeinsamen Endstrecke.

Effektor-Caspasen haben als Substrate viele überlebenswichtige Proteine der Zelle: Proteine des Zytoskeletts und der Kernmembran, Endonuklease-Inhibitoren, Proteinkinasen, Transkriptionsfaktoren und Komplexe aus hnRNA und Proteinen (hnRNPs).

Intrinsischer Signalweg der Apoptose

Erfährt die Zelle intrazellulären Stress, beispielsweise oxidativ, benötigt sie zur Einleitung der Apoptose keine Rezeptoren, sondern bedient sich der Mitochondrien. Die Mitochondrien befinden sich ohne Stress im Gleichgewicht der pro-apoptotischen Proteine Bax, Bak oder Bid und der anti-apoptotischen Bcl-2-Proteine.

Mit Stress ist die Caspase 8 befähigt, Bid zu aktivieren, oder Bax wird verstärkt exprimiert. Die Konzentration von Bcl 2 reicht zum Schutz des Mitochondriums nicht mehr aus und Bax und Bid bilden mit anderen Proteinen Permeabilitäts-Transitions-Poren. Das Membranpotenzial der Mitochondrienmembran ist zerstört und mitochondriale Apoptose-Mediatorproteine (z.B. Cytochrom c, Smac/Diablo) gelangen ins Zytosol. Über die Zwischenprodukte (z.B. Apaf-1 und das daraus gebildete Apoptosom) aktivieren sie ebenfalls die Kaskade der Effektor-Caspasen 9, 3, 6 und 7.

Granzym/Perforin-Weg der Apoptose

Eine weitere Möglichkeit zur Initialisierung des extrinsischen Signalweges haben zytotoxische T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) über die Ausschüttung von Granzymen und Perforinen. Die Perforine bilden auf der Zielzellmembran eine Pore, durch die proteolytische Granzyme in den Intrazellulärraum gelangen. Dort spalten sie die Procaspase 3 oder aktivieren Bid.

Semikonservative Replikation der DNA

In der S-Phase des Zellzyklus wird während der Replikation eine identische Kopie der gesamten DNA erstellt. Als Watson und Crick 1953 das Modell der DNA mit den komplementären Basenpaarungen und daraus resultierenden Basenpaarungsregeln (Adenin paart mit Thymin/Uracil, Guanin mit Cytosin) vorstellten, ergab sich daraus auch das Prinzip der Replikation:

Weil die beiden Polynukleotidstränge der DNA zueinander komplementär sind, enthält jeder Strang die gleiche Information, unabhängig voneinander. Eine Kopie des einen Strangs ist auch eine des anderen, jeder Strang kann als Vorlage für eine Neusynthese dienen.

Die Replikation läuft vor jeder Zellteilung in der S-Phase (Synthesephase) der Mitose ab, damit in der darauffolgenden Metaphase die Chromosomen doppelt vorliegen und sich nach der Teilung (Anaphase) in beiden neuen Zellen befindet. Viele Eingriffs- und Modifikationspunkt- und Reparaturmechanismen sorgen für die Kontinuität des Erbguts. Im Folgenden wird die Replikation Schritt für Schritt erklärt. Merken Sie sich besonders die beteiligten Enzyme.

Schematische Darstellung der DNA-Replikation

Bild: “Schematische Darstellung der DNA-Replikation” von LadyofHats. Lizenz: Public Domain

Schritt 0: Vorbereitung und Voraussetzung für die Replikation

Die Zelle befindet sich in der S-Phase der Mitose. Diese Phase dauert beim Menschen 8 – 12 Stunden. Die DNA liegt auf 46 Ein-Chromatid-Chromosomen (2n) vor.

Schritt 1: Erkennung des ori (Origin of Replication; bei Prokaryonten) oder der oris (Eukaryonten) – Beginn der Initiation

Bestimmte Proteine erkennen Stellen an der DNA, an denen die Replikation gestartet werden kann, sogenannte Origins of Replication (ori). Bei Prokaryonten gibt es nur einen ori, Eukaryonten haben multiple Replikationsursprünge. Die menschliche DNA verfügt über 30.000 oris, ohne die die S-Phase etwa 40mal länger dauern würde.

Schritt 2: Entwindung der DNA und Trennung des DNA-Stranges

Bei Prokaryonten bindet das Protein DnaA an einen ori (bei Eukaryonten ist es ein Origin Recognition Complex, ORC) und die ATP-abhängige Helicase DnaB entwindet die DNA-Doppelhelix und trennt die Doppelstränge auf, sodass die Einzelstränge frei liegen. Die Helicase wandert in 5‘-3‘-Richtung das DNA-Molekül entlang und bildet durch Verdrängung des komplementären Stranges die Replikationsgabel.

Sogenannte Einzelstrang-bindende Proteine (engl. single strand binding protein, ssb) binden an die freigelegten Einzelstränge und verhindern, dass sich die DNA hinter der Helicase sofort wieder verdrillt.

Der Abschnitt vor der Replikationsgabel, der bei der Replikation entwunden wird, rotiert dabei. Topoisomerasen verhindern Torsionsspannungen und schützen so die DNA vor ungewollten Brüchen, indem sie superspiralisierte DNA entspiralisieren und einen DNA-Einzelstrang spalten (Topoisomerase Typ I) oder die räumliche Struktur der Doppelhelix verändern und DNA-Doppelstränge unter ATP-Verbrauch trennen (Topoisomerase Typ II).

Klinischer Bezug: Die Topoismoerase II heißt bei Prokaryonten wie Bakterien auch Gyrase und ist Angriffspunkt vieler antibiotischer Medikamente (z.B. Rifampicin), sogenannter Gyrasehemmer.

Schritt 3: Synthese der Primer – Beginn der Elongation

Um einen DNA-Tochterstrang zu synthetisieren, wird zunächst ein Primer benötigt, ein kurzes Stück RNA (8 – 10 Basenpaare, bp). Dieser Primer wird von der Primase synthetisiert, einer DNA-abhängigen RNA-Polymerase, die bei Eukaryonten eine Untereinheit der DNA-Polymerase α ist. Die DNA-Polymerase benötigt dafür ein freies 3‘-OH-Ende an der (Desoxy-) Ribose eines Nukleotids, um daran ein weiteres Nukleotid knüpfen zu können.

Schritt 4: Synthese der DNA-Tochterstränge

Am freien 3‘-OH-Ende des Primers beginnt die DNA-Polymerase III entlang des Elternstranges einen komplementären Tochterstrang zu synthetisieren. Polymerasen, auch DNA-Polymerasen, lesen immer in 3‘-5‘-Richtung-Leserichtung und synthetisieren komplementär den Tochterstrang entsprechend in 5‘-3‘-Syntheserichtung.

Eselsbrücke: Polymerasen lesen, wie Sie ein Buch lesen, von Seite drei zu Seite fünf.

Bei der Reaktion handelt es sich dabei um einen nukleophilen Angriff des 3‘-OH-Endes des wachsenden Nukleinsäurestranges auf den Phosphatrest des anzuhängenden NTPs (bei RNA: ATP, UTP, GTP, CTP; siehe Nukleotidstoffwechsel) bzw. dNTPs (bei DNA: dATP, DTTP, dGTP, dCTP), wobei unter Freisetzung des angegriffenen Pyrophosphats eine Phosphorsäure-Esterbindung entsteht.

Schritt 4a: Kontinuierliche Synthese entlang des DNA-Leitstrangs in 5‘-3‘-Richtung

Am 3‘-5‘-Elternstrang kann die DNA-Polymerase III (bei Eukaryonten DNA-Polymerase α und δ) ihrer Lese- und Wanderungsrichtung entlang den Tochterstrang kontinuierlich synthetisieren. Der neu entstehende Tochterstrang wird als Leitstrang, sein elterliches Gegenstück als kodogener Strang oder Matrizenstrang bezeichnet.

Schritt 4b: Diskontinuierliche Synthese entlang des Folgestranges in 3‘-5‘-Richtung in Okazaki-Fragmenten

Am 5‘-3‘-Elternstrang ist die DNA-Syntheserichtung der DNA-Polymerase III (bei Eukaryonten DNA-Polymerase α und ε) der Wanderung der Replikationsgabel entgegengesetzt. Dieser Tochterstrang, Folgestrang genannt, wird deswegen diskontinuierlich in kleinen Stücken, den Okazaki-Fragmenten, synthetisiert. Hier werden also auch, anders als am Leitstrang, mehrere Primer benötigt. Der zugehörige DNA-Elternstrang wird als kodierender Strang bezeichnet.

Beide Schritte können natürlich zeitgleich ablaufen.

Schritt 5: Fertigstellung der Tochterstränge

Damit die Tochterstränge nur aus DNA entstehen, müssen vor der Fertigstellung noch die RNA-Primer im Leitstrang und zwischen den Okazaki-Fragmenten des Folgestrangs entfernt werden und die Lücken mit dNTPs aufgefüllt werden. Diese und weitere Aufgaben übernimmt das wichtige Enzym DNA-Polymerase I.

Sie entfernt als Ribonuklease die RNA-Primer, erkennt fehlerhafte Basenpaarung und entfernt die entsprechenden Nukleotide als Exonuklease und füllt entstehende Lücken mit dNTPs als DNA-Polymerase. Zu diesem Zeitpunkt sind allerdings noch nicht die Okazaki-Fragmente kovalent verbunden.

Schritt 6: Verbindung der Okazaki-Fragmente – Ligation

Im letzten Schritt verbindet die DNA-Ligase die Okazaki-Fragmente kovalent miteinander. Dazu wird das 3’OH-Ende des einen Nukleotids an das 5‘-Phosphatende des anderen unter ATP-Verbrauch verestert.

Nach der Verdopplung der DNA liegt sie auf 46 Zwei-Chromatid-Chromosomen vor (4n); nach Anaphase und Zytokinese wieder auf 46 Ein-Chromatid-Chromosomen (2n).

Synthese am Ende des Chromatins – Telomere und Alterung

Die Chromosomen von Eukaryonten sind linear, was bedeutet, sie haben ein (3‘-OH-) Ende. Wenn dort bei der Replikation der komplementäre Primer am 5‘-OH-Ende des Tochterstranges entfernt wird, ist dahinter kein freies 3‘-OH-Ende zur Ligation. Die Lücke, die der Primer hinterlässt, kann nicht gefüllt werden – so fehlt am Ende einer jeden Replikation ein kleines Stück am Ende der DNA.

Darum ist am Ende der eukaryontischen Chromosomen (Telomer) eine nicht-kodierende repetitive Sequenz (GGGTTA) mit über 10.000 Basenpaare. Erst nach 30 – 50 Zellzyklen werden kodierende Sequenzen, Gene, nicht mehr vollständig repliziert; dies begrenzt die Lebensdauer der meisten somatischen Zellen.

In stark proliferierenden Geweben und Tumorzellen kann über ein Enzym namens Telomerase die Lebensdauer der Zellen verlängert werden: Die RNA-abhängige DNA-Polymerase (reverse Transkriptase) enthält eine RNA-Matrize, mit der sie sich an ein 3‘-OH-Telomer-Ende komplementär anlagern kann. Der andere Teil der Matrize ist eine repetitive Sequenz, anhand derer die DNA-Polymerase komplementär DNA synthetisiert und so die Telomere verlängert.

Telomerase

Bild: “An illustration of a telomerase molecule” von Sierra Sciences, LLC. Lizenz: CC BY 3.0

Beliebte Prüfungsfragen zu Replikation

Die Lösungen befinden sich unter der Quellenangabe.

1. Die zur Mitose benötigten Mikrotubuli werden in welcher der folgenden Zellphasen synthetisiert?

  1. S-Phase
  2. G2-Phase
  3. Prophase
  4. G1-Phase
  5. Metaphase

2. In der Metaphase…

  1. findet vor allem das Zellwachstum statt.
  2. werden die Chromosomen in der Äquatorialebene ausgerichtet.
  3. Beginnt die Auflösung der Kernmembran.
  4. Kondensieren die Chromatiden an den beiden Zellpolen.
  5. Bildet sich jeweils eine neue Kernmembran in den beiden Tochterzellen.

3. Welche Aussage zur DNA-Replikation ist zutreffend?

  1. Die DNA-Replikation findet vor allem in der G2-Phase des Zellzyklus statt.
  2. Einzelstrang-bindende Proteine verhindern Torsionsspannungen und schützen so die DNA vor Brüchen.
  3. Antibiotika wie Rifampicin hemmen direkt die prokaryotische DNA-Polymerase.
  4. Die Synthese des Folgestrangs erfolgt in 5`-3`-Richtung.
  5. Die Telomerase kann durch die Verlängerung von Telomeren die Lebensdauer von Zellen erhöhen.

Quellen

Horn, F., Biochemie des Menschen, 3. Überarbeitete Auflage 2005 – Georg Thieme Verlag

Königshoff, M., Brandenburger T.: Kurzlehrbuch Biochemie, 3. überarbeitete Auflage 2012 – Georg Thieme Verlag

Passarge, E.: Taschenatlas Humangenetik, 3. Auflage 2008 – Georg Thieme Verlag

Rassow J., Hauser K.: Duale Reihe Biochemie, Rassow, 3. übearbeitete Auflage 2012 – Georg Thieme Verlag

Schaaf, C.P., Zschocke, J.: Basiswissen Humangenetik, 2. überarbeitete Auflage 2013 – Springer Verlag

Richtige Lösungen: 1C, 2B, 3E

 

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind markiert *