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Molecule Man

Bild: “Molecule Man” von Wolfgang Staudt. Lizenz: CC BY 2.0


Nukleotide haben zentrale Funktionen im Stoffwechsel und im Rahmen der Signalweiterleitung innerhalb der Zelle. Zudem sind sie Grundbaustein der Nukleinsäuren, die Erbinformationen kodieren. In diesem Artikel werden die Funktionen der Nukleotide erörtert und im Rahmen der vorklinischen Biochemie erläutert, wie die Synthese und die Abbauwege der Purinnukleotide und Pyrimidinnukleotide im Gesamtstoffwechsel ablaufen.

Grundlagen

Nukleotide bestehen aus:

  • Base: aromatische heterozyklische Ringe (Purinbasen oder Pyrimidinbasen)
  • Zucker: Pentose
  • Phosphat: mindestens eins

Abbildung 1 zeigt den prinzipiellen Aufbau und gibt an, welche Nomenklatur für welche Teile des Nukleotids Gültigkeit besitzt. Nukleosid bezeichnet demnach die Verbindung aus Base und Pentose, welche über eine beta-N-glykosidische Bindung besteht. Phosphat und Pentose bilden eine Esterbindung am C5 der Pentose aus. Wenn zwei oder drei Phosphatgruppen an die Pentose angelagert sind, bestehen dazwischen Anhydridbindungen.

Es existieren zwei Typen von Nukleotiden – Purinnukleotide und Pyrimidinnukleotide. Diese unterscheiden sich ausschließlich bezüglich ihrer Base. Purinnukleotide besitzen ein heterozyklisches Ringsystem mit zwei Ringen. Pyrimidinnukleotide besitzen einen heterozyklischen Ring.

Nukleotide1

Abbildung 1: schematischer Aufbau eines Nukleotids, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 401

Die Funktionen der Nukleotide

Nukleotide haben folgende Funktionen im menschlichen Körper:

  • Träger von Energie, z.B. Adenosintriphosphat (ATP): Hierfür sind die energiereichen Anhydridbindungen zwischen den Phosphatgruppen notwendig.
  • Vorstufen von Syntheseprodukten, z.B. DNA, RNA: Nukleosidtriphosphate stellen aktivierte, energiereiche Edukte dar, welche durch Abspaltung von Pyrophosphat eine Verbindung von zwei Nukleotidmonophosphaten ermöglichen. Die Kette dieser Nukleotidmonophosphate bildet letztlich die Kodierung des Genoms.
  • Teil von Coenzymen, z.B. NAD+: Coenzyme sind notwendig für den Ablauf von chemischen Reaktionen. NAD+ ist beispielsweise an Redoxreaktionen beteiligt.
  • Allosterische Modulationsfunktion, z.B. Regulation der Pyruvat-Kinase durch ATP: Nukleotide regulieren die Aktivität der Schlüsselenzyme in Stoffwechselwegen. Hierbei erfüllen sie die Funktion als Endprodukthemmung, um somit negativ rückkoppelnd auf den betrachteten Prozess einzuwirken.

De-novo-Synthese von Purinnukleotiden

Die De-novo-Synthese startet mit der Aktivierung von Ribose-5-phosphat zu 5-Phosphoribosyl-alpha-pyrophosphat (PRPP) mithilfe von ATP, welches zu AMP reagiert, siehe Abbildung 2.

Nukleotide 2

Abbildung 2: Aktivierung der Ribose-5-phosphat zu PRPP, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 406

Katalysiert wird diese Reaktion von Ribosephosphat-Pyrophosphokinase. Das Ringsystem der Purine wird anschließend sukzessive an PRPP angelagert. In der ersten Reaktion wird Pyrophosphat vom C1 des PRPP abgespalten, wodurch eine NH2-Gruppe von Glutamin auf das C1 der Pentose übertragen werden kann. Zusammenfassend werden für die Synthese der Purinringsysteme folgende Verbindungen benötigt:

  • 2x Formylgruppe aus N10-Formyl-Tetrahydrofolsäure
  • 1x Hydrogencarbonat
  • 1x Aspartat
  • 1x Glycin
  • 2x Glutamin

Abbildung 3 zeigt die Herkunft der Anteile des Purinringsystems.

Nukleotide 3

Abbildung 3: Herkunft der Anteile des Purinringsystems, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 406

Am Ende des Prozesses zur Purinnukleotidsynthese steht zunächst Inosinmonophosphat (IMP). Aus diesem Nukleotidmonophosphat werden die weiteren Purinnukleotide – Adenosinmonophosphat (AMP), Xanthosinmonophosphat (XMP) und Guanosinmonophosphat (GMP) – synthetisiert.

Abbau der Purinnukleotide

AMP wir durch eine Desaminierung zu IMP umgebaut. IMP wird dann durch eine Nukleotidase zu Inosin abgebaut. Darauf folgt eine phosphorolytische Spaltung zu Hypoxanthin, das über den Abbau zu Xanthin letztlich zu Harnsäure, dem Endprodukt des gesamten Purinnukleotid-Abbaus, reagiert.

Der Abbau von XMP und GMP verläuft zunächst parallel zueinander. Zunächst katalysiert jeweils eine Nukleotidase die hydrolytische Abspaltung des Phosphats, sodass Xanthosin und Guanosin entstehen. Jetzt wird Ribose phosphorolytisch abgespalten, womit Xanthin und Guanin entstehen. Guanin wird zu Xanthin desaminiert und danach zur Harnsäure oxidiert.

Salvage Pathway

Es existieren zwei Enzyme, die befähigt sind Purinbasen zu Nukleotidmonophosphate (NMP) zu regenerieren. Hierbei werden bis zu 90 % dieser freien Purinbasen über den Salvage Pathway zu NMP umgesetzt. Zu diesen Enzymen zählen:

  • Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT): Adenin + PRPP à AMP + Pyrophosphat
  • Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT): Dieses Enzym wandelt Hypoxanthin Guanin PRPP-abhängig zu IMP bzw. GMP und Pyrophosphat um.

De-novo-Synthese der Pyrimidinnukleotide

Die Synthese der Pyrimidinnukleotide unterscheidet sich prinzipiell von der Purinnukleotidsynthese. Hier wird zunächst das Pyrimidinringsystem synthetisiert, welches nach Fertigstellung mit PRPP verbunden wird. Der Pyrimidinring wird dabei aus folgenden Molekülen Synthetisiert:

  • Glutamin
  • Hydrogencarbonat
  • Aspartat

Alle Reaktionen zur Synthese des primären Ringes (Dihydroorotat) werden von einem multifunktionalen Enzym katalysiert. Hierzu gehören:

  • Synthese von Carbamoylphosphat aus Glutamin, Wasser, Hydrogencarbonat und 2 ATP durch die Carbamoylphosphat-Synthetase 2 (CPS2). Hierbei werden Glutamat, 2 ADP sowie ein Phosphat freigesetzt. CPS 2 wird allosterisch durch UTP, dem primären Produkt der Pyrimidinsynthese, gehemmt und durch PRPP aktiviert. Im Unterschied zu CPS1 des Harnstoffzyklus verwendet CPS2 als Stickstoffquelle Glutamin. CPS1 verwendet hingegen Ammoniak als Lieferanten für Stickstoff.
  • Transferasereaktion von Aspartat auf Carbamoylphosphat durch die Aspartat-Carbamoyltransferase, sodass N-Carbamoylaspartat entsteht.
  • Wasserabspaltung aus N-Carbamoylaspartat durch die Dihydroorotase, womit Dihydroorotat entsteht – der Vorläufer des Pyrimidinrings.

Nach den Reaktionen des multifunktionalen Enzyms findet eine Oxidation durch die Dihydroorotat-Dehydrogenase statt. Dabei wird als Redoxpartner Ubichinon eingesetzt, welches zu Ubichinol reduziert wird. Die Dihydroorotat-Dehydrogenase liegt in der inneren Mitochondrienmembran und verlagert somit die Synthese der Pyrimidinnukleotide vom Zytoplasma, in dem alle anderen Reaktionen zur Synthese der Pyrimidinnukleotide stattfinden, in das Mitochondrium. Im nächsten Schritt wird durch die Orotat-Phosphoribosyl-Transferase PRPP auf Orotat übertragen, sodass Pyrophosphat freigesetzt wird und Orotin-5-monophosphat (OMP) entsteht. Dieses wird in einer letzten Reaktion durch die OMP-Decarboxylase zu Uridin-5-monophosphat (UMP) decarboxyliert. Aus UMP kann nun UTP, CTP, dCTP sowie über Umwege dTTP gebildet werden. Abbildung 4 fasst die Reaktionen der Pyrimidinnukleotid-Synthese zusammen.

Nukleotide 4

Abbildung 4: Reaktionen der Pyrimidinnukleotidsythese, Quelle: Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich Biochemie und Pathobiochemie 8., völlig neu bearbeitete Auflage, Springer 2007, S. 590

Abbau der Pyrimidinnukleotide

Als Ausgangsprodukt zum Abbau stehen folgende Verbindungen zur Verfügung:

  • CMP
  • UMP
  • dTMP

Zunächst werden durch Dephosphorylierungen, Desaminierungen sowie phosphorolytische Reaktionen die organischen Basen Uracil und Thymin gewonnen. Darauf folgen Reduktion und eine Ringspaltung durch eine hydrolytische Reaktion, wodurch beta-Alanin sowie beta-Aminoisobutyrat entstehen. Hieraus können durch Transaminierung, Oxidation sowie Aktivierung durch CoA Malonyl-CoA und Mehylmalonyl-CoA gewonnen werden, die Zwischenprodukte des Fettstoffwechsels darstellen.

Literatur

Diese Zusammenfassung basiert auf den Inhalten der einschlägigen Lehrbücher der Biochemie für Mediziner, welche für ein vertiefendes Studium der Sachverhalte zu empfehlen sind.

  • Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-125353-8 .
  • Georg Löffler, Petro E. Petrides, Peter C. Heinrich (Hrsg.): Biochemie und Pathobiochemie., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer Medizin, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9











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