Alport-Syndrom (AS)

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Häufigste vererbte Nephritis
• Betrifft 1:50.000 Neugeborenen (autosomal rezessiver Erbgang)
• Die Prävalenz des X-chromosomal-dominanten Erbgangs liebt bei 1:5000-10 000.
• Männer haben meist einen schwereren Verlauf als Frauen (X-chromosomale Vererbung).
• 80 % der Männer, die vom X-chromosomal-dominanten Alport-Syndrom betroffen sind, entwickeln im Jugendalter eine progrediente Schallempfindungs-Schwerhörigkeit.
• Der Verlauf beim weiblichen Geschlecht ist unterschiedlich.

Ätiologie

• Verursacht durch Mutation in folgenden Genen:
  • COL4A3
  • COL4A4
  • COL4A5
• Bei Mutationen im COL4/A5-Gen kommt es zu einem X-chromosomalen Erbgang (80 % der Fälle).
• Das Alport-Syndrom kann auch autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden:
  • Autosomal-rezessiver Erbgang (10-15 % der Fälle): eine Mutation in COL4A3 und COL4A4
  • Autosomal-dominanter Erbgang (sehr selten):
    • Heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Mutation.
    • Im Vergleich zur X-chromosomalen Vererbung langsameres Fortschreiten der Erkrankung bis zur terminalen Niereninsuffizienz
    • Im Vergleich zur X-chromosomalen Vererbung kommt es seltener zu extrarenalen Manifestationen.

Pathophysiologie

Das Alport-Syndrom ist eine hereditäre Erkrankung der glomerulären Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran, die durch eine Mutation in Genen entsteht, die für die Alpha-Ketten des Typ-IV-Kollagens kodieren. Das Typ-IV-Kollagen befindet sich hauptsächlich in der Linse, Cochlea und den Nieren Nieren Niere (Glomerulus).

• Alport-Syndrom = Defekte in den COL4-Genen → fehlende oder mangelhafte Synthese von Kollagen Kollagen Bindegewebe Typ-IV + Ablagerung von Typ IV-Kollagen in der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran → Störung des Aufbaus der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran mit Verdünnung und faseriger Zersplitterung
• Die glomeruläre Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran (GBM) beim Alport-Syndrom ist anfällig für proteolytische Schäden → Aktivierung der Adhäsionskinase in Podozyten und Endothelinrezeptoren
  • Dies führt zu einer:
    • Glomeruläre Entzündung Entzündung Entzündung
    • Tubulointerstitielle Fibrose
    • Terminale Niereninsuffizienz
• Pathologische Befunde in der Nierenbiopsie:
  • Lichtmikroskopisch:
    • Normal bei frühen Krankheitsstadien.
    • Bei Progression unspezifische Befunde: fokale und segmentale Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose, tubuläre Atrophie und Vorhandensein von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten und Plasmazellen
  • Immunfluoreszenz: negativ
  • Elektronenmikroskopie:
    • Spaltung der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran in Längsrichtung → aufgesplittertes Aussehen der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran (ermöglicht Hämaturie)

Klinik

Das Alport-Syndrom manifestiert sich zunächst an den Nieren Nieren Niere durch eine persistierende Mikrohämaturie. Intermittierend kann es auch zu einer Makrohämaturie kommen. Die anfänglichen Symptome sind meist nicht von den Symptomen anderer fokaler Nephritiden zu unterscheiden. Im späteren Verlauf kann es zu extrarenalen Manifestationen an Augen und Ohren kommen. Die Organmanifestationen müssen aber nicht unbedingt gleichzeitig auftreten.

Manifestation an den Nieren Nieren Niere ( Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis)

• Klinik:
  • Makrohämaturie nach einer Infektion (häufig Infektionen der oberen Atemwege)
  • Ödeme
  • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
• Labordiagnostik:
  • Zunächst persistierende Mikrohämaturie und intermittierende Makrohämaturie, daraufhin Proteinurie
  • Progressiver Rückgang der Nierenfunktion → chronisch-progrediente Niereninsuffizienz (in der Regel im Alter von 16–35 Jahren)

Manifestation an den Augen

• Eine kegelförmige Vorwölbung der vorderen Linsenoberfläche (anteriorer Lenticonus) führt zu:
  • Verminderte Sehschärfe Sehschärfe Augenuntersuchung
  • Abnormale Refraktion
• Subkapsulärer Katarakt Katarakt Katarakt bei Erwachsenen
• Retinitis pigmentosa mit gelben oder weißen Flecken auf der Retina
• Hornhauterosionen

Manifestation an den Ohren

Innenohrschwerhörigkeit:

• Im Mittel- oder Hochtonbereich
• Entwicklung in der späten Kindheit oder frühen Pubertät Pubertät Pubertät, vor Beginn der progressiven Niereninsuffizienz

Diagnostik

Eine vollständige Anamnese, einschließlich Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter, und eine körperliche Untersuchung sind erforderlich, um die Diagnose zu stellen. Gesichert werden kann die Diagnose durch eine molekulargenetische Untersuchung sowie ggf. eine Nierenbiopsie, ein Audiogramm und eine augenärztliche Untersuchung.

• Urindiagnostik:
  • Persistierende Mikrohämaturie bei Patienten < 10 Jahre.
  • Makrohämaturie
  • Proteinurie
  • Oligurie Oligurie Kaliumregulation durch die Niere
• Mikroskopie Untersuchung des Urins:
  • Vorhandensein von Akanthozyten
  • Erythrozytenzylinder
• Beurteilung der Nierenfunktion: um das Vorliegen und den Schweregrad eines Nierenversagens zu beurteilen
• Nierenbiopsie:
  • Indikation:
    • Pathologische Urindiagnostik
    • Mikroskopisch sichtbare Akanthozyten
    • Pathologische Nierenfunktion
  • Lichtmikroskopische Befunde:
    • Mesengiale Matrixvermehrung
    • Hyperzellularität und entzündete Glomeruli
    • Wenn die lichtmikroskopische Untersuchung ohne Befund ist, kann eine Immunfärbung für Kollagen Kollagen Bindegewebe Typ IV der Alpha-3-, -4- und -5-Ketten durchgeführt werden.
  • Elektronenmikroskopische Befunde:
    • Die Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran erscheint verdickt und die Lamina densa in Längsrichtung aufgesplittert. Es kommt zu einem netzartigen Aussehen der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran.
• Biopsie der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion:
  • Weniger invasiv als eine Nierenbiopsie
  • Kann auch zur Diagnosestellung verwendet werden.
  • Wird normalerweise bei Kindern mit Verdacht auf ein X-chromosomales Alport-Syndrom angewendet
  • Nachweis von monoklonalen Antikörpern gegen die Alpha-5-Kette von Typ IV-Kollagen, die normalerweise in der Epidermis Epidermis Haut: Aufbau und Funktion exprimiert werden.
• Gendiagnostik:
  • Molekulargenetische Untersuchungen dienen der Diagnosesicherung
  • Kommen zum Einsatz, um das Vererbungsmuster zu identifizieren und die Mutation nachzuweisen

Therapie und Prognose

Therapie

Es gibt noch keine kausale Therapie. Die Behandlung zielt darauf ab, die Progression der Niereninsuffizienz zu hemmen und die Proteinurie zu reduzieren.

• Therapie der Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis:
  • ACE-Hemmer (Englisches Akronym: Angiotensin converting enzyme-Inhibitors, ACEis)
  • Angiotensin-Rezeptor-Blocker Angiotensin-Rezeptor-Blocker Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris (ARBs):
    • Reduzieren den intraglomerulären Druck
    • Reduzieren die Proteinurie und entzündliche Prozesse (Sklerosierung)
    • Progressionshemmung der progredienten Niereninsuffizienz
  • Je nach Schweregrad der Proteinurie können Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris eingesetzt werden.
• Dialyse Dialyse Dialyseverfahren und Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation (bei terminaler Niereninsuffizienz):
  • Die Erkrankung kann in der transplantierten Nieren Nieren Niere nicht wieder auftreten.
  • Es besteht das Risiko (3 %), dass sich nach der Transplantation eine Alport-Nephritis oder eine Anti-GBM-Antikörper-Krankheit de novo im ersten Jahr nach der Transplantation entwickelt; hohe Retransplantationsrate
• Therapie bei Augenbeteiligung:
  • Lenticus anterior: Eine Phakoemulsifikation mit klarer Linse mit intraokularer Linsenimplantation kann in Betracht gezogen werden
• Therapie bei Ohrenbeteiligung:
  • Hörgeräte können zum Einsatz kommen.
  • Der Hörverlust wird nicht durch eine Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation beeinträchtigt.

Prognose

• X-chromosomaler Erbgang bei Männern:
  • 50 % benötigen bis zum 30. Lebensjahr eine Dialyse-Therapie oder Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation.
  • 90 % entwickeln im Alter von 40 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz.
• X-chromosomaler Erbgang bei Frauen:
  • 12 % entwickeln im Alter von 40 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz.
  • 30 – 40 % entwickeln im Alter von 6 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz.
• Autosomal-rezessiver Erbgang: Nierenversagen im Alter von 20 Jahren
• Autosomal-dominanter Erbgang: Langsamere Progression der Niereninsuffizienz. Auftreten im mittleren Alter

Differentialdiagnosen

• IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie (Morbus Berger) ( Morbus Berger Morbus Berger IgA-Nephropathie (Morbus Berger)): Immunkomplexerkrankung, die entsteht, wenn sich IgA in den Nieren Nieren Niere ansammelt. In den meisten Industrieländern ist die IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie (Morbus Berger) die häufigste Ursache einer primären Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis. Autoimmunerkrankungen werden oft durch eine Infektion der oberen Atemwege ausgelöst, können aber auch durch eine Magen-Darm-Infektion oder körperliche Belastung ausgelöst werden. Die Krankheit tritt am häufigsten in der 2. bis 3. Lebensdekade auf.
• Syndrom der dünnen Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran: gekennzeichnet durch eine Ausdünnung der Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran: Ursache der isolierten mikroskopischen Hämaturie. Bei Patienten*innen mit Syndrom der dünnen Basalmembran Basalmembran Syndrom der dünnen Basalmembran sind Blutdruck und Proteinausscheidung normal. Charakteristisch ist eine persistierende oder intermittierende asymptomatische mikroskopische Hämaturie.
• Akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis: Immunantwort 2–4 Wochen nach Infektion des Rachens oder der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion mit Streptokokken Streptokokken Streptococcus der Gruppe A. Die akute Poststreptokokken-Glomerulonephritis ist durch das plötzliche Auftreten von Ödemen, Hämaturie, Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie und Proteinurie gekennzeichnet.
• Nephronophthisis: auch bekannt als autosomal-dominante tubulointerstitiale Nierenerkrankung. Bei dieser medullär-zystischen Nierenerkrankung handelt es sich um eine Erbkrankheit, bei der mehrere kleine, flüssigkeitsgefüllte Zysten im Nierenmark vorkommen. Es kommt zur Narbenbildung oder tubulointerstitiellen Fibrose in den Tubuli der Niere.
• Multizystische Nierendysplasie Nierendysplasie Angeborene Nierenanomalien: angeborene zystische Nierenerkrankung. Die multizystische Nierendysplasie Nierendysplasie Angeborene Nierenanomalien manifestiert sich bei Säuglingen häufig als abdominale Raumforderung. Die Patienten*innen stellen sich mit ein oder zwei großen, nicht funktionsfähigen Nieren Nieren Niere vor, die mit flüssigkeitsgefüllten Zysten durchsetzt sind.
• Polyzystische Nierenerkrankung: multisystemische, progressive Nierenerkrankung, die autosomal-dominant oder rezessiv vererbt werden kann. Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist häufiger und manifestiert sich mit großen, multizystischen Nieren Nieren Niere mit Beteiligung von Pankreas Pankreas Pankreas: Anatomie und Funktion, Milz Milz Milz und Leber Leber Leber.