Arachidonsäurederiate - Biotransformation - Eisenstoffwechsel - Calciumstoffwechsel 2010 von Dr. rer. nat. Peter Engel

Dozent des Vortrages Arachidonsäurederiate - Biotransformation - Eisenstoffwechsel - Calciumstoffwechsel 2010

Dr. rer. nat. Peter Engel

Seit 2011 ist er Ass. Prof. an der DPU in Krems an der Donau und ist dort für die vorklinische Ausbildung der Studenten der Zahnmedizin in den naturwissenschaftlich geprägten Fächern (Biochemie, Chemie, biologie) verantwortlich.
Er ist Mitbegründer (2001) und geschäftsführender Mitgesellschafter der NawiKom GbR (nawikom.de) sowie Mitgesellschafter der PhysiKurs GmbH (physikurs.de). In beiden Unternehmungen ist er hauptverantwortlich für die konzeptionelle Entwicklung und Umsetzung der Lehr- und Lernkonzepte.Im Zentrum steht die mittlerweile über mehr als 25jährige professionelle Lehrtätigkeit in den vorklinischen Fächern Biologie, Chemie und Biochemie sowie den klinischen Fächern Pharmakologie und Immunologie. Hierdurch verfügt er über eine weitreichende interdisziplinäre Kernkompetenz sowie über Erfahrungen bezüglich der Anforderungen des Medizinstudiums, den entsprechenden Prüfungsinhalten und der entsprechenden Umsetzung in Zielgruppen-gerichtete Lehr- und Trainingsveranstaltungen (Semesterabschlussprüfungen, Physikum, beruflich verwendbares fächerübergreifendes vorklinisches Wissen).

Vor Beginn seiner Selbständigkeit war er von 1991-1998 in der Arbeitsgruppe für biochemische Pharmakologie an der Ruhr-Universität Bochum als Laborleiter und Dozent in Forschung und Lehre tätig. Sein Diplom- und Dissertation erfolgten am Max-Planck-Institut für experimentelle Endokrinologie Hannover (Schwerpunkt: Molekulare Wirkungen der Estrogene) ; sein Studium der Biochemie (Abschluss: Dipl.-Biochemiker) absolvierte er an der Medizinischen Hochschule Hannover.

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Auszüge aus dem Begleitmaterial

... Ärztlichen Prüfung Biochemie III Physik-Kurs 3 ...

... (LTC4) entstehen nach Konjugation mit Glutathion - Vasokonstriktion - Thrombozytenaggregation - Vasodilatation - Hemmung der Thrombozytenaggregation - Fieber ...

... III Physik-Kurs 5 Prostansäure, CH3 ...

... Thrombocytenaggregation, Vasokonstriktion -PGE2: Relaxation glatter Muskulatur -PGD2-Bronchiokonstriktion (Asthma) -PGF2: ...

... III Physik-Kurs 7 Leukotriene-Thromboxane - Prostacyline ...

... Gruppen-Hydroxylierung -Phase II-Konjugationsreaktionen R-H O=O R-O-H, H2O, NADPH+, H+, NADP+ ...

... 10 Hämhaltige Proteine Fe2+ / Fe3+ Transportproteine Cytochrome Fe2+ Atmungskette Cyt P450-Hämoglobin ...

... die zur Konjugation verwendet werden-UDP-Glucuronsäure ...

... FeS - + Eisenmangel ausreichende Eisenversorgung Aconitase Aconitase-Hemmung der Translation durch Bindung an das IRE in ...

... Bindung führt zur Stabilisierung der mRNA 5-nicht-translatierte Region Bindung ...

... 15 hämhaltige Proteine Fe2+ / Fe3+ Transportproteine Cytochrome Fe2+ Atmungskette Zyt P450-Hämoglobin ...

... Cys-Häm C AB CD Proteinkette Thioether ...

... Häm-Synthese-Schrittmacherenzym: d-ALA-Synthase-Lokalisation: im Mitochondrium -Typ I ist ubiquitär verbreitet-Typ II findet sich ...

... Porphobilinogen-Synthase, NH2-Porphobilinogen ...

... DC-Protoporphyrin ...

... DC-Biliverdin Biliverdin-Reduktase NADP+ ...

... das wesentliche divalente Kation im Extrazellularraum-der Gesamtcalciumgehalt beim Mann liegt etwa bei 1300 g respektive 1000 g bei ...

... 2.1-2.6 mmol/l) -45% davon sind an Plasmaproteine, vor allem an Albumin gebunden-ca 10% liegt komplexiert mit Puffersubstanzen vor (Citrat, Phosphat) ...

... Chemie-PTH wird in der Nebenschilddrüse gebildet-Peptidhormon aus 84 Asen (9400 Da) -Biosynthese-aus größerem Vorläuferprotein: Prä-Pro-PTH ...

... einer gesteigerten PTH-Sekretion-bei anhaltender Hypocalcämie kommt es zur Hypertrophie und Hyperplasie-bei hoher [Ca2+] kommt es zum Abfall der ...

... Parathormon (PTH)-Stoffwechsel-proteolytischer Abbau in den Epithelkörperchen, Leber und evtl. in der Niere-Wirkungen ...

... Calcium-Auflösung von organischer Knochensubstanz (Kollagen, Knochengrundsubstanz)-lysosomale Hydrolasen und Kollagenasen der ...

... Tubulus wird die Ca2+-Resorption stimuliert (analog 1,25-Dihydroxycholecalciferol) wodurch die renale Calciumausscheidung vermindert wird-die Phosphatausscheidung wird gesteigert: Die Anzahl und die Aktivität des Na+-Pi-Transporters (NaPi) ...

... -32 Aminosäuren umfassendes Peptid mit einer Disulfidbrücke und einem C-terminalen-entsteht aus einer 135 Asen ...

... III Physik-Kurs 34 Calcitonin-Wirkungen-Knochengewebe-antagonistisch zu PTH, d.h. ...

... bzw. 7-Dehydrocholecalciferol durch die Einwirkung der ultravioletten Strahlung des Sonnenlichts-Calciferole sind im eigentlichen Sinne keine Vitamine, da das 7-Dehydrocholecalciferol (Provitamin D3) in ausreichenden Mengen im Körper bereitgestellt werden ...

... Form ist das 1,25-Dihydroxycholecalciferol, welches durch sukzessive Hydroxylierungenin der Leber (Pos. 25) und in der Niere (Pos. 1) entsteht-Calcium und Phosphat hemmen ...

... D finden sich ausschließlich in den Osteoblasten, wo sie die Synthese einer Reihe von Proteinen induzieren, die, wenn auch nicht endgültig geklärt, sehr wahrscheinlich am Aufbau der Knochenmatrix beteiligt sind; insgesamt führt Vit. D zu einer erhöhten ...

... - gleichzeitig wird die Aldosteronfreisetzung, sowohl auf der Ebene der Nebennierenrinde, als auch durch Hemmung der Reninsekretion herabgesetzt, 1 1.2 Hormonelle Regulation des Calcium- und Phosphatstoffwechsels, 1 1.2.1 Calcium: - das Calcium unterscheidet sich durch die Vielzahl seiner biologischen Funktionen grundlegend von anderen Metallionen wie z.B. Natrium und Kalium. Zu seinen Funktionen zählen: a) Strukturelle Komponente des Knochens, - zusammen mit Phosphat ist Calcium der anorganische Hauptbestandteil des Knochens (in Form des Hydroxylapatits ), b.) Blutgerinnung: - Calcium aktiviert bestimmte Gerinnungsfaktoren ...

... - der Komplex aus Calcium und Calmodulin ist ein Aktivator der sogenannten Calcium-Calmodulin-Kinasen [CAM-Kinasen], - zu diesen zählen z.B. die Myosin-Leichtketten-Kinase [MLCK] (Kontraktion der glatten Muskulatur) und die Phosphorylase-Kinase (Regulation des Glykogenabbaus), 1 1.2.2 Parathormon [PTH]: a.) Struktur, Synthese und Sekretion, - das PTH ist ein Polypeptid aus 84 Aminosäuren, welches in den Epithelkörperchen ( Nebenschilddrüse ) gebildet wird, - das PTH wird in Form des Prä-Pro-PTHs synthetisiert, die Präsequenz wird beim Eintritt ins endoplasmatische Reticulum abgespalten; ...

... - es handelt sich um ein Polypeptid bestehend aus 32 Aminosäuren, - das Calcitonin wird ebenfalls als inaktive Vorstufe hergestellt, die durch limitierte Proteolyse aktiviert wird, - eine Besonderheit besteht darin, dass in anderen Geweben, wie z.B. dem Hypothalamus durch alternatives Spleißen eine andere mRNA und damit ein unterschiedliches Translationsprodukt entsteht, - jegliche Erhöhung des ionisierten Calciums im Plasma führt zu einer Freisetzung von Calcitonin aus der Schilddrüse, b.) Biologische Wirkungen: - am Knochen hemmt Calcitonin die Ca-Freisetzung ...

... Darüber hinaus besitzen sie immunmodulatorische Eigenschaften, 1 1.2.5 Pathobiochemische Aspekte des Calciumstoffwechsels: a.) Hypercalcämie: - tritt meist aufgrund einer verstärkten Freisetzung aus dem Knochen auf ( osteolytische Syndrome); die klassische Form ist der primäre Hyperparathyreodismus, bei dem bedingt durch einen Tumor der Epithelkörperchen, ungehemmt PTH sezerniert wird, - eine andere Ursache sind Knochenmetastasen, die ebenfalls einen dramatischen Abbau der Knochensubstanz zur Folge haben können, - bei der sogenannten hypercalcämischen Krise kommt es zu einer vollständigen Niereninsuffizienz, gastrointestinalen Störungen und EKG-Veränderungen ...

... - Entzündungsreaktionen (rheumatoide Arthritis, Psoriasis), - Schmerz, Fieber - Regulation des Blutdrucks, - Induktion der Blutgerinnung, - Wehenstimulation, - es handelt sich um lokale Mediatoren, d.h. sie wirken nach ihrer Freisetzung nur in direkter Umgebung, - die Eisosanoide leiten sich von 20-C-Atome umfassenden Fettsäuren ab, die drei, vier oder fünf Doppelbindungen enthalten, - beim Menschen wird vorrangig die Arachidonsäure (5,8,11,14-Eicosatetraensäure) verwendet, - die Arachidonsäure liegt verestert in Phospholipiden der Zellmembran vor, ...

... bildet sich ein zweiter Ring über eine Sauerstoffbrücke zwischen C6 und C9 aus, - Thromboxane z.B. das TXA 2 enthalten anstelle des Cyclopentanringes einen sechsgliedrigen Oxanring, - die beiden letztgenannten Substanzen leiten sich vom PGH 2 ab, - Prost aglandine, die sich von der Arachidonsäure ableiten, sind durch ein tiefgestelltes 2 gekennzeichnet, - die Bildung der Prostaglandine wird durch die Cyclooxygenase [COX] eingeleitet (aus dem Namen leitet sich auch die Sauerstoffabhängigkeit der Enzyme ab), - es existieren mindestens zwei unterschiedliche Isoformen, COX-1 und COX-2 - COX-1 wird in nahezu allen Zellen konstitutiv gebildet, - die Expression der COX-2 wird demgegenüber durch verschiedene Serumfaktoren, Cytokine und Wachstumsfaktoren induziert (z.B. bei Entzündungsvorgängen) ...

... 13.4.2 Eigenschaften der Reaktionsprodukte: - die Hydroperoxysäuren sind inst abile Verbindungen und werden weiter verstoffwechselt bzw. reagieren auf nichtenzymatischem Wege ...

... - durch Abspaltung des terminalen Glutamylrestes entsteht das LTD 4, - ein Gemisch aus  LTC 4 und LTD 4 ist identisch mit SRS-A (= slow reacting substance of anaphylaxis), - LTA 4, C 4 ,D 4 und E 2 gehören zu den stärksten Vasokonstriktoren der Bronchialmuskulatur, - weiterhin führen sie zu einer Erhöhung der Gefäßpermeabilität (Ödeme), - LTB 4 besitzt chemot aktische Effekte auf Leukocyten (Einwanderung von Leukocyten in das Entzündungsgebiet), - Leukotriene lassen sich mit Asthma-Anfällen bzw. mit anaphylaktichen Reaktionen in Verbindung bringen ...

... - viele CYPs sind durch einen genetischen Polymorphismus gekennzeichnet, d.h. es existieren individuelle Unterschiede in der Fähigkeit zur Metabolisierung bestimmter Fremdstoffe... 14.4 Phase II-Reaktionen: - bestehen aus der Übertragung meist hydrophiler Reste auf die zu elimierenden Substanzen, - die Übertragung erfolgt auf funktionelle Gruppen, die in den meisten Fällen durch Phase-I-Reaktionen eingeführt wurden ...

... - bei Neugeborenen sind die Enzymsysteme, im Besonderen die Glucuronyltransferasen, meistens noch nicht vollständig ausgereift, wodurch das in dieser Phase vemehrt anfallen- de Bilirubin (durch den Abbau von Erythrocyten), nicht ausreichend glucuronidiert werden kann; als Folge kann ein Ikterus entstehen, - in einigen Fällen führen die beschriebenen Biotransformations-Reaktionen jedoch nicht zu einer Inaktiverung , sondern bilden erst besonders toxische Verbindungen; Beispiele hierfür sind das Aflatoxin und einige Benzpyrene, bei denen reaktive Epoxide gebildet werden, die kovalente Adukte mit der DNA ausbilden und daher stark mutagene Eigenschaften besitzen ... 15.1 Eisenstoffwechsel: Funktionen und Verteilung im Körper ...

... Eisen aus dem Ferritin erfolgt durch die Ferritin-Reduktase ..., - Eisen wird intrazellulär gebunden im Ferritin gespeichert, -  Leber und Knochenmark, - die Konzentration von Ferritin im Plasma ist proportional der gespeicherten Eisenmenge, ...

... 15.2 Synthese des Häm-Moleküls, 15.2.1 Allgemeine Grundlagen: - das Häm-Molekül ist aus vier Pyrrol-Ringen aufgebaut, die jeweils über Methinbrücken miteinander verbunden sind (Tetrapyrrolsystem) und in deren Mitte ein Eisen-Ion komplex gebunden wird, - häufig wird für das Ringsystem auch der Begriff Porphyrin benutzt, - das Häm-Molekül ist ein vollständig durchkonjugiertes System und besitzt folglich eine ebene Molekülgeometrie ...

... 15.2.3 Regulation der Häm-Biosynthese: - die ... -Ala-Synthase existiert in zwei verschiedenen Isoenzymformen: die 5 -Ala-Synthase I findet sich in der Leber und die 5-Ala-Synthase II den Vorläuferzellen der Erythrocyten; - in der Leber erfolgt die Regulation durch: 5-ALA-Synthase, - Schrittmacherenzym der Häm-Synthese, - Lokalisation: im Mitochondrium, - Typ I ist ubiquitär verbreitet, Typ II findet sich ausschließlich in den Erythroblasten, - Typ II steht unter der Kontrolle von Erythropoetin, beide verfügen über ein Häm-regulatorisches Element ...

... d.h. bei Eisenmangel wird die Transkription bestimmter Gene unterdrückt, - die Promotorregionen des Ferrochelatase-, des 5-Ala-Synthase II-Gens als auch die der Globingene besitzen einen ähnlichen Aufbau und werden gemeinsam durch Erythropoetin reguliert, - eisenempfindliche Elemente finden sich nicht nur vor dem 5-Ala-Synthase II-Gen, sondern auch vor dem des Transferrinrezeptors und des Ferritins, 15.3 Abbau des Häm-Moleküls, 15.3.1 Bildung des Bilirubindiglucuronids: - das während des Abbaus der Hämproteine freiwerdende Porphyrin wird im Gegensatz zum Eisen und den Aminosäuren nicht wiederverwertet,  ...

... 15.3.3 Pathobiochemische Aspekte des Bilirubinstoffwechsels ...