Glykogenstoffwechsel

Überblick

Struktur

• Glykogen ist ein stark verzweigtes Polymer der Alpha-d-Glucose.
  • Das tierische Analogon zur Stärke
  • Die geraden Ketten sind Alpha-1,4-glykosidisch und die verzweigten Ketten sind Alpha-1,6-glykosidisch verbunden.
• Die Verzweigung erfolgt alle 8–10 Einheiten, wodurch es kugelförmiger wird und weniger Platz benötigt. Ebenfalls wird dadurch eine erhöhte Löslichkeit und eine schnellere Metabolisierung ermöglicht.

Funktionen

• Die Speicherform von Glukose, welche wichtig ist, wenn der Blutzuckerspiegel (BZ) sinkt
• Das wichtigste Speicherkohlenhydrat im menschlichen Körper
• Muskelglykogen:
  • Verfügbar für die Glykolyse Glykolyse Glykolyse im Muskel: Energiereserve des Muskels
  • Die Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur selbst kann aufgrund eines Mangels an Glukose-6-Phosphatase keine Glukose aus dem Glykogenabbau in den Blutkreislauf abgeben.
• Das Leberglykogen ist für die Aufrechterhaltung des BZ-Spiegels verantwortlich, insbesondere während des Fastens oder beim Sport.

Vorkommen (Glykogenspeicher)

• Vorkommen im Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett aller Zellen außer Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
• Die wichtigsten Speicherorte für Glykogen sind die Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur und die Leber Leber Leber:
  • Glykogengehalt in der Leber Leber Leber: 10 g/100 g Gewebe
  • Glykogengehalt der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur: 1–2 g/100 g Gewebe
• Die Gesamtmenge an Muskelglykogen ist aufgrund der größeren Muskelmasse höher als die an Leberglykogen.

Stoffwechselwege

Es gibt 2 Hauptstoffwechselwege von Glykogen:

1. Glykogenese: Synthese von Glykogen
2. Glykogenolyse: Abbau von Glykogen

Glykogenese

Definition

• Die Synthese von Glykogen, welches überschüssige Glukose speichert
• Der Prozess umfasst nicht die De-novo-Synthese von Glykogen.
• Glykosylreste werden an bereits vorhandene Glykogenmoleküle geknüpft.

Schritt 1

Isomerisierung von Glukose-6-Phosphat zu Glukose-1-Phosphat:

• Die Glukose-Addition an Glykogen wird durch die Phosphorylierung von Glukose zu Glukose-6-Phosphat initiiert.
  • Umwandlung von Glukose in Glukose-6-Phosphat durch:
    • Hexokinase im Muskel
    • Glukokinase in der Leber Leber Leber
  • Quelle der Phosphatgruppe: Adenosintriphosphat (ATP)
• Glukose-6-Phosphat wird dann durch das Enzym Glukosephosphat-Mutase in Glukose-1-Phosphat umgewandelt.
• Glukose + ATP → Glukose-6-Phosphat → Glukose-1-Phosphat

Schritt 2

Aktivierung von Glukose-1-Phosphat mit Uridintriphosphat (UTP) zu UDP-Glukose:

• Glukose-1-Phosphat reagiert mit UTP, um eine aktive Form von Glukose zu bilden, die als Uridindiphosphat-Glukose (UDP-Glukose) bekannt ist.
  • Enzym: Glukose-1-Phospat-UTP-Transferase
  • Bei der Reaktion wird anorganisches Pyrophosphat freigesetzt.
• Glukose-1-Phosphat + UTP → UDP-Glukose + Pyrophosphat (PP)

Schritt 3

Bildung einer glykosidischen Bindung:

• In diesem Schritt erfolgt die Anlagerung der UDP-Glukose an die Hydroxylgruppe am freien C4-Ende einer Glykogenkette.
  • Enzym: Glykogensynthase (geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Glykogenese)
  • Glykogenin:
    • Klassifiziert als Glykosyltransferase
    • Kernprotein des bereits existierenden Glykogenmoleküls, an das sich Glukose (aus UDP-Glukose) anlagert
    • Wirkt als Primer für die Synthese von Glykogen
• Dabei wird UDP freigegeben.
• Die Kette wird über alpha-1,4-glykosidische Bindungen verknüpft.

Schritt 4

Verzweigung von Glykogen:

• Wenn eine Kette ungefähr 8–10 Glukoseeinheiten enthält, wird eine Verzweigungsstelle eingefügt (Entfernung der wachsenden Kette vom nichtreduzierenden Ende der Kette).
• Neuverknüpfung der unverzweigten Kette an das Kohlenstoffatom 6 (alpha-1,6-glykosidische Bindung) einer Nachbarkette
  • Enzym: Amylo-1,4-1,6-Transglykosylase
    • Auch Braching-Enzyme genannt
    • Ähnlich der Glukosyltransferase-Aktivität und ermöglicht eine Kettenverlängerung durch Verzweigung
  • Glykogenketten wachsen, wenn die Glykogensynthase Glukosereste hinzufügt und zusätzliche Verzweigungen gebildet werden.

Glykogenolyse

Definition

Glykogenolyse ist der Abbau von Glykogen zur Energiefreisetzung zwischen den Mahlzeiten oder nach dem Abbau von Glukose.

Schritt 1

Abbau von Glykogen in Glukose-1-Phosphat:

• Glykogen wird durch die Glykogenphosphorylase (Coenzym Pyridoxalphosphat (PALP)) zu Glukose-1-Phosphat abgebaut.
  • Enzym: Glykogenphosphorylase (regulatorisches Schlüsselenzym bei der Glykogenolyse)
  • Die katalysierte Reaktion ähnelt der Hydrolyse, es wird jedoch anstelle von Wasser eine Phosphatgruppe verwendet, um Bindungen zu spalten.
• Alpha-1,4-glykosidische Bindungen werden vom terminalen Ende aufgebrochen, um Glukose-1-Phosphat freizusetzen.
• Produkt: Glukose-1-Phosphat

Schritt 2

Entfernung von alpha-1,6-glykosidischen Bindungen (Verzweigungen):

• Da Glykogen ein stark verzweigtes Polymer ist, folgen weitere Prozesse, um die Verzweigungen aufzubrechen.
• Die Glykogenphosphorylase hydrolysiert alpha-1,4-glykosidische Bindungen, bis nur noch 4 Glukosereste vor der alpha-1,6-Verzweigung übrig sind.
• Der weitere Abbau erfolgt durch das Debranching-Enzym (mit einer Transferase- und Glukosidase-Aktivität).
  • Drei der vier Glukosereste werden entfernt; es verbleibt ein Molekül Glukose.
  • Die Drei-Glukose-Molekülkette (aus der Verzweigung) wird wieder an das nichtreduzierende Ende der linearen Kette angehängt, katalysiert durch die Alpha-1,4-alpha-1,4-Glukantransferase.
  • Das einzelne verbleibende Molekül (in der Verzweigung) mit der alpha-1,6-glykosidischen Bindung wird von der Alpha-1,6-Glukosidase durch Hydrolyse entfernt.
• Produkt: freie Glukose

Schritt 3

Umwandlung des freigesetzten Glukose-1-Phosphats in Glukose-6-Phosphat:

• Glukose-1-Phosphat wird in Glukose-6-Phosphat umgewandelt.
• Enzym: Phosphoglukomutase
• Schicksal von Glukose-6-Phosphat:
  • In der Leber Leber Leber:
    • Der Glykogenabbau erfolgt, um den BZ aufrechtzuerhalten.
    • Durch eine durch Glukose-6-Phosphatase katalysierte Reaktion wird Glukose aus Glukose-6-Phosphat freigesetzt, wobei anorganisches Phosphat Phosphat Elektrolyte freigesetzt wird.
  • Im Muskel:
    • Die Glykogenolyse liefert Energie für die Muskelkontraktion.
    • Glukose-1-Phosphat wird in Glukose-6-Phosphat umgewandelt, das zur Glykolyse Glykolyse Glykolyse führt.
    • Da im Muskel keine Glukose-6-Phosphatase vorhanden ist, trägt Glykogen aus dem Muskel nicht zur Aufrechterhaltung des BZ bei.
• Glykogen wird auch in Lysosomen (über Alpha-Glukosidase) abgebaut.

Regulierung des Glykogenstoffwechsels

• Der Glykogenstoffwechsel wird durch allosterische ( Proteine Proteine Proteine und Peptide ändern ihre Konformation bei Anlagerung von bestimmten Metaboliten, findet im Glykogenstoffwechsel nur im Muskel statt) und hormonelle Regulation (im Muskel und der Leber Leber Leber) gesteuert.
• Hormone Hormone Endokrines System: Überblick und verschiedene Effektoren wirken zusammen, um den Stoffwechsel effektiv zu steuern.
• Der wichtigste Regulationsmechanismus ist die Phosphorylierung von Proteinen, welche vor allem durch zwei Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme gesteuert wird:
  • Glykogenphosphorylase (aktiviert durch Phosphorylierung)
  • Glykogensynthase (aktiviert durch Dephosphorylierung)
• Zu den regulierenden Hormonen gehören:
  • Insulin Insulin Insulin (fördert die Glykogenese)
  • Glukagon und Adrenalin (fördern die Glykogenolyse)

Regulierung des Glukagonabbaus

Glucagon und Adrenalin aktivieren über G-Proteine die Adenylatcyclase in der Zellmembran Zellmembran Die Zelle: Zellmembran.

• 3′,5′-zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP):
  • Wird gebildet, wenn Adenylatcyclase ATP in cAMP umwandelt
  • Aktiviert Proteinkinase A (PKA)
• PKA:
  • Phosphoryliert die Glykogensynthase unter ATP Verbrauch (Glykogensynthase phosphoryliert inaktiv), wodurch die Glykogensynthese verringert wird
  • Phosphoryliert Phosphorylase-Kinase → Aktivierung von Glykogen-Phosphorylase b zu Phosphorylase a (Glykogenphosphorylase phosphoryliert aktiv) → Erhöhung der Glykogenolyse
• Im Muskel (die Metabolite signalisieren einen Energiemangel):
  • Calcium (Ca²⁺): aktiviert die Phosphorylase-Kinase (die Phosphorylase b zu a aktiviert)
  • Adenosinmonophosphat (AMP):
    • Während der Muskelkontraktion: ATP → ADP → AMP
    • ↑ AMP stimuliert die Glykogenolyse, indem es Phosphorylase b in Phosphorylase a umwandelt

Regulierung der Glykogensynthese

• Nach einer Mahlzeit → ↑ Insulin Insulin Insulin, ↓ Glukagon
  • Insulin Insulin Insulin senkt den cAMP-Spiegel der Zellen (die Proteinkinase A (PKA) ist inaktiv).
  • ↑ Insulin Insulin Insulin aktiviert Proteinphosphatase 1 (PP1):
    • Dephosphoryliert Phosphorylasekinase (keine Phosphorylierung der Glykogenphosphorylase mehr) und Glykogenphosphorylase a, wodurch diese inaktiv werden
    • Dephosphoryliert die Glykogensynthase: Das Enzym wird aktiviert und somit die Glykogensynthese erhöht.
  • Aktivierung der Proteinkinase B (PKB):
    • Phosphoryliert die Glykogensynthase-Kinase 3 (die damit inaktiv wird) → die Glykogensynthase bleibt dephosphoryiert (also aktiv)
• Im Muskel:
  • Nach einer Mahlzeit: ↓ cAMP, AMP und Ca²⁺
  • Insulin Insulin Insulin erleichtert auch den Transport von Glukose in die Muskelzellen und erhöht die Glykogensynthese.

Hormone Hormone Endokrines System: Überblick und Glykogenstoffwechsel

Glykogenstoffwechsel und Regulationsmechanismen

Klinische Relevanz

Glykogenosen ( Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten Glykogenspeicherkrankheiten): eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch Anomalien im Glykogenstoffwechsel gekennzeichnet sind. Diese führen zu einer pathologischen Ansammlung von Glykogen im Gewebe. Typischerweise äußern sie sich durch muskuläre Symptome (Schmerzen, Schwäche) oder durch Veränderungen der Leber Leber Leber (Hepatomegalie, Zirrhose)