Fette beziehungsweise Fettsäuren stellen für den menschlichen Körper eine wichtige Energiequelle dar. Somit müssen Zufuhr, Speicherung und Abbau strikt reguliert werden. Auch möglich ist eine Fettsäuresynthese, die zwar in den Industrieländern kaum eine Rolle spielt, für einen Körper, dem zu wenige Fette zugeführt werden, aber lebensnotwendig ist.
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3-dimensionale abbildungen von fettsäuren

Bild: „Three-dimensional representations of several fatty acids“ von Lojban. Lizenz: CC BY-SA 3.0


Fettmobilisation

Damit der menschliche Körper auf lange Sicht funktioniert, ist es wichtig, dass nach der Nahrungsaufnahme überschüssige Energiequellen wie Fettsäuren gespeichert werden, um in Hungerphasen oder bei erhöhtem Energiebedarf wie beispielweise Sport abgebaut werden zu können. Für Fettsäuren ist die Speicherform das Triacylglycerin (TAG).

Speicherabbau

Sind die Fettsäuren als Triglyceride in den Adipozyten gespeichert, können sie bei Bedarf von dort wieder abgebaut werden.

triglyceridmolekül

Bild: “Strichformel eines Fett-Triglycerides” von
Wolfgang Schaefer. Lizenz: Public Domain. (linker Teil: Glycerin; rechts von oben nach unten: Palmitinsaeure, Oelsaeure, alpha-Linolensaeure; Summenformel: C55H98O6)

Fettsäureabbau und β-Oxidation

Nachdem die Triacylglyceride zu freien Fettsäuren und Glycerin abgebaut wurden, können die freien Fettsäuren nun weiter zur Energiegewinnung genutzt werden. Während die TAG im Zytosol der Zellen abgebaut werden, finden der Fettsäureabbau und die oxidative Energiegewinnung in den Mitochondrien, den sogenannten Kraftwerken der Zellen statt.

Zunächst müssen die Fettsäuren in die Mitochondrien importiert werden. Kleine Fettsäuren mit weniger als 10 C-Atomen können vermutlich frei durch die Mitochondrienmembranen diffundieren, wohingegen größere Fettsäuren Transport-Enzyme benötigen.

Fettsäureimport in Mitochondrien

1.  Schritt

Bevor Fettsäuren die Mitochondrienmembran überwinden können, werden sie mit dem Coenzym A (CoA) aktiviert. Es entsteht Acyl-CoA. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Acyl-CoA-Synthetase unter Verbrauch von ATP.

2. Schritt

Die Carntin-Acyltransferase I (oder Carnitin-Palmitoyltransferase I) überträgt die Acylgruppe auf ein Carnitin. Somit entsteht Acylcarnitin und CoA ist wieder frei.

3.  Schritt

Eine Translokase kann das entstandene Acylcarnitin im Austausch gegen ein Carnitin aus dem Mitochondrium durch die Mitochondrienmembran transportieren.

4.  Schritt

Im Mitochondrium gibt es eine zweite Transferase, die Carnitin-Acyltransferase II, die die Acylgruppe erneut auf ein CoA überträgt. Das Carnitin ist somit wieder frei und steht zu einem weiteren Austausch mit einem Acylcarnitin für die Translokase bereit.

β-Oxidation

In der Mitochondrienmatrix steht nun Acyl-CoA  für den weiteren Abbau zu Acetyl-CoA zur Verfügung. Diesen Abbau übernimmt ein Stoffwechselzyklus, der als β-Oxidation bezeichnet wird, weil die Oxidation an einem β-Kohlenstoffatom stattfindet.

1. Schritt

Acyl-CoA wird unter Umwandlung eines FAD (Flavinadenindinucleotid) in FADH2 zu Enoyl-CoA oxidiert. Katalysiert wird diese Reaktion durch eine Acyl-CoA-Dehydrogenase.

2. Schritt

In einem nächsten Schritt wird Enoyl-CoA durch eine Enoyl-CoA-Hydratase zu Hydroxyacyl-CoA hydratisiert.

3. Schritt

Nun gibt es eine zweite Oxidationsreaktion: Hydroxyacly-CoA wird durch eine Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase zu Ketoacyl-CoA oxidiert. Dabei wird NAD+ zu NADH und H+ umgewandelt.

4. Schritt

Eine Ketothiolase katalysiert die nächste Reaktion. Dabei wird die Thiolgruppe eines weiteren CoA-Moleküls auf das Ketoacyl-CoA übertragen, sodass es zur Abspaltung eines Acetyl-CoAs kommt und ein um zwei Kohlenstoffatome verkürztes Acyl-CoA übrig bleibt. Letzteres kann nun in einen weiteren Oxydationszyklus eintreten.

Geradzahlige gesättigte Fettsäuren

Geradzahlige und gesättigte Fettsäuren kann der Körper einfach nach den oben genannten vier Schritten mit der Beta-Oxidation vollständig zu Acetyl-CoA abbauen. Dies ist die einfachste Form des Abbaus, dessen Struktur aber auch dem Abbau ungeradzahliger oder ungesättigter Fettsäuren zugrunde liegt. Hierfür sind aber weitere Zwischenschritte und Enzyme notwendig.

Ungeradzahlige Fettsäuren

Ungeradzahlige Fettsäuren werden zunächst genau wie geradzahlige Fettsäuren nach den oben genannten vier Schritten oxidiert. Dies geschieht solange, bis im letzten Schritt ein Acetyl-CoA abgespalten wird und ein Propionyl-CoA übrig bleibt. Dieses kann in mehreren Schritten zu Succinyl-CoA umgewandelt werden und in den Citratzyklus eingespeist werden.

1. Schritt

Unter ATP-Verbrauch wird Propionyl-CoA durch eine Propionyl-CoA-Carboxylase zu Methylmalonyl-CoA in der Form des D-Isomers carboxyliert.

2. Schritt

Das D-Isomer Methylmalonyl-CoA wird zu seinem L-Isomer epimerisiert.

3. Schritt

Das L-Methylmalonyl-CoA wird mithilfe einer Mutase zu Succinyl-CoA umgewandelt. Dieser letzte Schritt ist Vitamin B12-abhängig, da es sich um eine intramolekulare Umlagerung handelt.

Ungesättigte Fettsäuren

ungesättigte Fettsäure

Ungesättigte Fettsäuren tragen Doppelbindungen, die häufig in der cis-Konfiguration vorliegen. Diese benötigen besondere Enzyme, um abgebaut zu werden. Die β-Oxidation einer ungesättigten Fettsäure erfolgt zunächst genau wie die einer gesättigten Fettsäure, bis der Zyklus bei der Doppelbindung angelangt ist. Eine Isomerase wandelt die cis-Doppelbindung in eine trans-Doppelbindung um, sodass die Enoyl-CoA-Hydratase den normalen Zyklus der β-Oxidation fortsetzen kann.

Für den Abbau mehrfach ungesättigter Fettsäuren werden darüber hinaus Reduktasen benötigt, da Moleküle mit zwei Doppelbindungen nicht einfach abgebaut werden können. Diese Reduktasen sind in der Lage, unter NADPH-Verbrauch Einfachbindungen zu schaffen, sodass auch die mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit der β-Oxidation abgebaut werden können.

Energiebilanz

In einem Oxidationszyklus entstehen bei den oben beschrieben Schritten jeweils ein Acetyl-CoA, FADH2 und NADH und H+, wobei für die Aktivierung der Fettsäuren im Zytosol und die danach notwenige Regeneration von AMP zu ATP 2 ATP verwendet werden.

Das Beispiel der C16 Palmitinsäure ergibt 7 Oxidationszyklen, in denen somit 8 Acetyl-CoA, 7 FADH2 und 7 NADH und H+ entstehen. Acetyl-CoA wird im Citratzyklus und NADH in der Atmungskette weiter verwertet. Aus einem Mol Palmitinsäure entstehen letztendlich 106 Mol ATP.

Ketonkörperstoffwechsel

Das beim Abbau der Fettsäuren entstehende Acetyl-CoA soll zur Energiegewinnung in den Citratzyklus eingeschleust werden. Dafür muss es an Oxalacetat gebunden werden. Oxalacetat entsteht als Produkt der Glykolyse. Werden nicht ausreichend Kohlenhydrate aufgenommen, beziehungsweise wird das Oxalacetat beispielsweise im Hungerzustand für die Gluconeogenese verwendet, kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen Acetyl-CoA und Oxalacetat.

Das Ergebnis ist, dass Acetyl-CoA nicht mehr in den Citratzyklus eingeschleust werden kann. Deswegen wird es in dieser Situation zu den sogenannten Ketonkörpern, also Acetacetat, D-3-Hydroxybutyrat und Aceton, umgewandelt. Lesen Sie hier, wie die Ketonkörpersynthese abläuft und welche Gewebe darauf angewiesen sind.

Fettsäuresynthese

In den meisten Situationen kann der Körper über die Nahrungsaufnahme zumindest in den Industrieländern seinen Bedarf an Fetten decken. Trotzdem ist die Synthese von Fettsäuren aus Acetyl-CoA möglich. Diese Synthese findet, im Gegensatz zum Fettsäure-Abbau, im Zytosol statt. Das im Mitochondrium vorliegende Acetyl-CoA muss also zunächst ins Zytosol transportiert werden.

Dafür gibt es das Citrat-Malat-Shuttle: Acetyl-CoA wird auf Oxalacetat übertragen, wobei Citrat entsteht. Dieses wird im Austausch gegen ein Molekül Malat durch die Mitochondrienmembran ins Zytosol transportiert.

Die Fettsäuresynthase

Synthetisiert werden die Fettsäuren im Zytosol von einem Enzymkomplex, der Fettsäuresynthase. Sie ist ein homodimeres Enzym mit zwei identischen Untereinheiten, welche jeweils mehrere Domänen mit katalytischen Zentren besitzen.

tabelle-fettsäure

Abbildung 1: a: schematischer Aufbau der Fettsäure-Synthese; b: Domänen mit katalytischen Zentren einer Untereinheit der Fettsäure-Synthese, Quelle: Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie 3. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart 2012, S. 228

Jede Untereinheit besitzt zwei exponierte SH-Gruppen, welche sich zentral und peripher des U-förmigen Proteinkomplexes befinden. Die zentrale SH-Gruppe ist eine funktionelle Gruppe des Phosphopantetheins, welches im Acyl-Carrier-Protein (ACP) verankert ist und dient der temporären Fixierung der Zwischenprodukte und der Malonylgruppen während der Fettsäuresynthese.

Die periphere SH-Gruppe ist an der aminoterminalen Domäne der Untereinheiten lokalisiert. Sie nimmt die Zwischenprodukte der Fettsäuresynthese auf, während die zentrale SH-Gruppe mit einer neuen Malonylgruppe verbunden wird.

Die Syntheseschritte

1. Schritt

Das Acetyl-CoA wird durch die Acetyl-CoA Carboxylase, die Biotin enthält, unter ATP-Verbrauch zu Malonyl-CoA umgewandelt. In einem Zwischenschritt entsteht ein Biotin-Enzym, dessen aktivierte CO2-Gruppe auf das Acetyl-CoA übertragen wird, sodass Malonyl-CoA entsteht. Diese Reaktion ist irreversibel und Schrittmacherreaktion der Fettsäuresynthese.

2. Schritt

Für die Verlängerung der Kette werden nun Acetyl-CoA und das Malonyl-CoA an das Acyl-Carrier-Protein (ACP) gebunden. Somit entstehen Acetyl-ACP und Malonyl-ACP. Katalyisert wird dieser Schritt durch die Acetyl-Transacylase und die Malonyl-Transacyclase.

3. Schritt

Acetyl-ACP und Malonyl-ACP werden nun in einer Reaktion, die von der β-Ketoacyl-Synthase katalysiert wird, kondensiert. Somit entsteht Acetacetyl-ACP.

4. Schritt

Acetacetyl-ACP wird mithilfe von NADPH als Reduktionsäquivalent zu D-3-Hydroxybutyryl-ACP reduziert.

5. Schritt

Die nächste Reaktion wird von der 3-Hydroxyacyl-Dehydratase katalysiert. Aus D-3-Hydroxybutyryl-ACP entsteht durch die Abspaltung von Wasser Crotonyl-ACP. In diesem Schritt hat also eine Dehydratisierung stattgefunden.

6. Schritt

Mithilfe der Enoyl-Reduktase wird Crotonyl-ACP in Butyryl-ACP überführt. Diese Reaktion ist eine Reduktion, bei der NADPH als Reduktionsäquivalent genutzt wird. Hiermit ist die erste Runde der Verlängerung beendet.

7. Schritt

Die weitere Verlängerung der Kette verwendet die gleichen Schritte, wie Schritt 3-6: Kondensation, Reduktion, Dehydratisierung, Reduktion. Butyryl-ACP wird mit Malonyl-CoA zu Ketoacyl-ACP kondensiert und letztendlich als Acyl-ACP mit sechs Kohlenstoffatomen für die nächste Verlängerung zur Verfügung gestellt.

8. Schritt

Häufiges Ende der Fettsäuresynthese ist eine Kette aus 16 Kohlenstoffatomen. Eine Thioesterase kann von dem C16-Acyl-ACP das ACP abspalten, sodass Palmitat und ACP getrennt vorliegen. Zur Verlängerung der Ketten über 16 Kohlenstoffatome hinaus werden weiter C2- Einheiten von Malonyl-CoA-Molekülen an die Kette angehängt. Diese Reaktion wird im Zytosol von Enzymen katalysiert, die sich am endoplasmatischen Retikulum befinden.

Synthese ungesättigte Fettsäuren

Die oben genannten Schritte der Fettsäuresynthese führen nur zur Verlängerung der Kette. Für den Einbau von Doppelbindungen sind andere Enzyme verantwortlich. Diese befindet sich am endoplasmatischen Retikulum, genau wie die Enzyme für die Produktion langkettiger Fettsäuren.

Benötigt werden für diese Reaktionen NADH und O2. Der Komplex aus katalysierenden Enzymen beinhaltet eine Cytochrom-Reduktase, das Hämeisen Cytochrom b5 und eine Desasturase. Letztere nimmt O2 auf und überträgt dieses auf die Fettsäure und H+. NADH liefert Elektronen für die O2-Bindung an die Fettsäure. Diese Elektronen werden zunächst auf die Cytochrom-Reduktase übertragen.

Hat das Sauerstoff-Molekül an die Fettsäurekette gebunden, entsteht in der Fettsäure die Doppelbindung, wobei Wasser abgespalten wird. Weiter distal als das neunte Kohlenstoffatom können Säugetiere keinen Doppelbindungen einführen, da ihnen hierfür die Enzyme fehlen!

Energiebilanz

Für die Synthese eines Palmitats werden 8 Moleküle Acetyl-CoA, 7 ATP. 14 NADPH und 6 H+ Ionen benötigt. Daraus entstehen neben dem Palmitat 14 NADP+, 8 CoA, 6 Moleküle Wasser, 7 ADP und 7 Pi.

Regulationsmechanismen

Reguliert wird der Fettsäuresynthese über die Beeinflussung des Schlüsselenzyms der Synthese, der Acetyl-CoA-Carboxylase. Dieses Enzym wird durch Citrat (Substrat) aktiviert und durch Acyl-CoA-Verbindungen (Produkte) gehemmt.

Malonyl-CoA hemmt die Carnitin-Acyltransferase I, welche den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Fettsäureabbaus katalysiert, womit ein gleichzeitiger Ab- und Aufbau von Fettsäuren verhindert werden soll.

Hormonell wirken Adrenalin, Glucagon und Insulin. Adrenalin und Glucagon führen durch eine Phosphorylierung der Acetyl-CoA-Carboxylase zu deren Hemmung. Insulin bedingt durch eine Dephosphorylierung des Enzyms eine Aktivierung und somit einen antagonistischen Effekt zu Adrenalin und Glukagon.

Ein erhöhtes Vorkommen von AMP, welches als Hungersignal gilt, führt über eine AMP-aktivierte Proteinkinase zur Phosphorylierung und damit zur Inaktivierung der Acetyl-CoA-Carboxylase.

Pathophysiologie

Carnitin-Mangel

CarnitinJe nach Ausprägungsgrad zeigt sich ein Carnitin-Mangel in Muskelkrämpfen oder Schwächezuständen und kann bis zum Tod führen. Ein Zeichen ist beispielsweise die Muskelschwäche nach längerer Anstrengung, wenn der Muskel nämlich auf die Verwertung längerer Fettsäureketten als Energiequelle angewiesen ist, diese aber aufgrund des Carnitin-Mangels nicht zur Verwertung in die Mitochondrien transportiert werden können.

Ketonurie

KetonuriaUnter dem Begriff der Ketonurie oder auch Azetonurie versteht man das Vorhandensein von Ketonkörpern im Urin. Dies kann Ausdruck verschiedener Ursachen sein, die auch beim Gesunden in längeren katabolen Situationen vorübergehenderweise vorkommen können. Beispiele sind langes Fasten, Fieber oder andauernde körperliche Belastung. Es müssen aber grundsätzlich Stoffwechselerkrankungen wie der Diabetes mellitus ausgeschlossen werden.

Beliebte Prüfungsfragen zur Fettmobilisation, β-Oxidation und zum Ketonkörperstoffwechsel

1. Ein Carnitin-Mangel führt am ehesten zu…

  1. …einem verminderten Abbau kurz- und mittelkettiger Fettsäuren.
  2. …einem verstärkten Abbau langkettiger Fettsäuren.
  3. …einem verstärkten Abbau kurz- und mittelkettiger Fettsäuren.
  4. …einem verminderten Abbau langkettiger Fettsäuren.
  5. …einer Schwäche bei der kleinsten Art von Bewegung.

2. Liegt viel Malonyl-CoA vor…

  1. …kommt es zum vermehrten Abbau von Fettsäuren.
  2. …wird die Carnitinacyl-Transferase I stimuliert.
  3. …wird die Acetyl-CoA-Carboxylase gehemmt.
  4. …wird der Fettsäure-Abbau gehemmt.
  5. …wird der Fettsäure-Aufbau gehemmt.

3. Welche Reihenfolge ist hinsichtlich der Fettsäuresynthese korrekt?

  1. Kondensation, Reduktion, Dehydratisierung, Reduktion
  2. Kondensation, Reduktion, Reduktion, Dehydratisierung
  3. Kondensation, Dehydratisierung, Reduktion, Reduktion
  4. Reduktion, Dehydratisierung, Kondensation, Reduktion
  5. Dehydratisierung, Kondensation, Reduktion, Reduktion

Quellen

Citrat-Shuttle via Wikipedia (https://de.wikipedia.org/wiki/Citrat-Shuttle)

Duale Reihe Biochemie, 3. Auflage – Thieme-Verlag

Fettmobilisation, β-Oxidation und Ketonkörperstoffwechsel via lecturio (https://www.lecturio.de/medizin/beta-oxidation.vortrag)

Georg Löffler, u.a.: Biochemie und Pathobiochemie, 9. Auflage – Springer Medizin

Stryer, Lubert: Biochemie, 7. Auflage – Springer

Lösungen: 1D, 2D, 3A



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