Antibiotikaresistenzen nehmen weltweit dramatisch zu. Dies belegt ein im April 2015 veröffentlichter WHO-Bericht, der die Überwachungsdaten aus 114 Ländern zusammenfasst. Insbesondere die Zahl der Multiresistenzen, einschließlich der Resistenzen gegen Reserve-Antibiotika, steigt. Setzt sich diese Entwicklung fort, könnte es schon bald keine wirksame Therapie gegen banale Infektionen mehr geben. Wie Resistenzen entstehen und welche Problemkeime es gibt, erfahren Sie hier.
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Bild: „Diagram depicting one recognized way in which bacteria may be resistant to antibiotics: if the antibiotic functions by blocking the active site of the enzyme, the bacteria may evolve to produce an enzyme that will not allow the antibiotic to bind to its active site. “ von Mcstrother. Lizenz: CC BY 3.0


Definition

Multiresistente Erreger (MRE) sind Erreger, die Resistenzen gegen mehrere Antibiotikagruppen aufweisen, die typischerweise für die Therapie verwendet werden (betrifft besonders Penicilline + Cephalosporine + Fluorchinolone und evtl. Carbapeneme).

Typische Erreger im Klinikalltag:

  • Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA)
  • Vancomycinresistente Enterokokken (VRE)
  • Multiresistente gramnegative Bakterien (MRGN) und Extended-Spectrum-Beta-Lactamasenbildner (ESBL)

Lage in Deutschland

Antibiotikaresistenzen nehmen zu

Auch in Deutschland ist eine Zunahme von Antibiotikaresistenzen zu verzeichnen. Nach Datenlage der vom Robert-Koch-Institut geführten Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS) zeigen sich vermehrt Multiresistenzen gramnegativer Erreger, namentlich Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, E. coli und Klebsiella pneumoniae. Die Zahl grampositiver multiresistenter Bakterien, insbesondere MRSA, ist hingegen leicht rückläufig.

Resistenzentstehung

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A schematic representation of how antibiotic resistance is enhanced by natural selection.

Antibiotikaresistenzen werden gemäß ihres Entstehungsmechanismus in primäre und sekundäre Resistenzen eingeteilt. Während man als primäre Resistenzen die prinzipielle Unwirksamkeit eines Antibiotikums gegen eine Erregerspezies bezeichnet (z.B. Enterokokkenlücke der Cephalosporine), sind sekundäre Resistenzen erworbener Natur. Sie beruhen auf mutationsbedingten Resistenzmechanismen der Erreger wie:

  • Bildung antibiotikaspaltender Enzyme (z.B. Betalaktamasen)
  • Änderung der Target-Struktur, an die das Antibiotikum bindet (z.B. Veränderung der Penicillinbindungsproteine bei MRSA).
  • Ausschleusung des Antibiotikums durch Efflux-Pumpen
  • Veränderung des bakteriellen Stoffwechsels zu Ungunsten der antibiotischen Wirkung

Ursächlich für die beunruhigende Resistenzverbreitung einschließlich der Entstehung von Multiresistenzen sind jedoch nicht in erster Linie Neumutationen, sondern

  • der durch einseitigen Antibiotikagebrauch ausgeübte Selektionsdruck, der zur Suppression der sensiblen Erreger und einer Vermehrung der resistenten Erreger führt sowie
  • der Austausch extrachromosomaler (plasmidcodierter) Resistenzgene zwischen verschiedenen Bakterien(arten) durch horizontalen Gentransfer.

    Entstehung-antibiotikaresistenz

    Bild: „All animals carry bacteria in their intestines. Antibiotics are given to animals. Antibiotics kill most bacteria. But resistant bacteria survive and multiply.“ von CDC. Lizenz: Public Domain

Multiresistente grampositive Erreger

Im klinischen Kontext wichtige multiresistente Erreger des grampositiven Erregerspektrums sind Methicillinresistente Staphylokokken (MRSA) und Vancomycinresistente Enterokokken (VRE).

Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA)

Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) sind resistent gegen β-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame), Fluorchinolone, Makrolide und Clindamycin. Als Kommensalen der residenten Hautflora gelten sie als fakultativ pathogen und verursachen in erster Linie

  • Haut- und Weichteilinfektionen (Abszesse, Fasziitis)
  • Wundinfektionen und
  • Pneumonien

Eine Übertragung erfolgt durch Tröpcheninfektion, Kontaktinfektion (Hautkontakt, Kontakt zu kontaminierten Gegenständen) oder Schmierinfektion. Anhand des Übertragungsortes unterscheidet man:

  • hospital-aquired MRSA (haMRSA) = Erreger nosokomialer Infektionen
  • community aquired MRSA (caMRSA): außerhalb des Krankenhauses erworbene MRSA- Infektionen, insb. in Form von Weichteilinfektionen
  • livestock-associated MRSA (laMRSA): im Bereich der Tiermast erworbene MRSA

Infektionsgefährdet sind insbesondere pflegebedürftige Patienten, immunkompromittierte Patienten, Dialysepatienten, Diabetiker, Katheterträger und Patienten mit chronischen Wunden. Als potentielle Träger gelten weiterhin Personen mit MRSA in der Anamnese, Patienten mit vorausgegangenem Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 12 Monate, Patienten mit vorausgegangenem Kontakt zu MRSA-Trägern, Patienten mit vorausgegangener Antibiotikatherapie und Personen mit Kontakt zu Masttieren.

Resistenzmechanismen von MRSA

β-Lactam-Antibiotika wirken über eine Hemmung der Transpeptidasen, die für die bakterielle Zellwandsynthese nötig sind. Die meisten Stämme von Staph. aureus verfügen über β-Lactamasen, die Standard-β-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicillin) hydrolisieren können. Diese (methicillinsensitiven) Stämme können erfolgreich mit penicillinasefesten Penicillinen (Methicillin, Oxacillin, Flucloxacillin) oder Cephalosporinen der 2. Generation behandelt werden. Angriffsstelle dieser β-Lactam-Antibiotika ist das Penicillin-bindende-Protein (PBP).

Die Methicillinresistenz der MRSA wird durch ein alternatives Penicillin-bindendes Protein vermittelt (PBP2a, PBP2′). Es verändert sich die Zielstruktur der β-Lactam-Antibiotika, welche nun nicht mehr ausreichend wirken können.

Therapie und Prävention

Die Therapie der MRSA-Infektion beinhaltet die konsequente antibiotische Therapie nach vorangegangenem Antibiogramm, wobei folgende Substanzen in Frage kommen: Vancomycin, Linezolid, Daptomycin und Tigecyclin.

Asymptomatische MRSA-Träger sollten insbesondere dann einer Sanierung zugeführt werden, wenn sie zu einer der o.g. Risikogruppen gehören, einem elektiven chirurgischen Eingriff unterzogen werden sollen, eine erhöhte Infektionsgefahr für hospitalisierte Patienten darstellen (z.B. wiederholte stationäre Aufenthalte) oder caMRSA- Träger sind.

Geeignete Maßnahmen sind die Dekontamination des Nasenvorhofes durch Mupirocin, die Anwendung von Schleimhautantiseptika und die Anwendung antiseptischer Waschlösungen. Zur nasalen Dekolonisierung wird Mupirocin 2- bis 3-mal täglich als Salbe intranasal angewendet. Auch hier sind jedoch bereits Resistenzen beschrieben. Der Sanierungserfolg muss durch Kontrollabstriche bestätigt werden. Von einem Sanierungserfolg ist erst auszugehen, wenn 3 negative Abstriche entnommen wurden.

Zur Vermeidung nosokomialer Infektionen kann die Implementation eines Aufnahmescreenings sinnvoll sein. Dieses beinhaltet die Abstrichnahme von Prädilektionsstellen der MRSA-Besiedlung. Hierzu gehören der Nasenvorhof, der Haaransatz, die Leistenregion und/oder (chronische) Wunden. Um eine innerklinische Übertragung zu verhindern, sind Patienten mit nachgewiesener MRSA-Infektion bzw. -besiedelung zu isolieren. Dies kann in Form einer Einzel- oder Kohortenisolation erfolgen.

Merke: Die wichtigste präventive Maßnahme stellt die hygienische Händedesinfektion dar, denn die Übertragung von MRSA erfolgt vor allem durch die Hände des Personals.

Gehäuftes Auftreten von MRSA bei Verdacht auf einen epidemischen Zusammenhang ist an das Gesundheitsamt zu melden.

Vancomycinresistente Enterokokken (VRE)

Vancomycinresistente Enterokokken (VRE), insbesondere E. faecalis und E. faecium, sind häufige Erreger nosokomialer Infektionen. Enterokokken sind immer klinisch resistent gegen Penicillin, Clindamycin, Cephalosporine und Aminoglykoside. E. faecium ist meist auch resistent gegenüber Ampicillin.

Die Resistenz gegenüber Glykopeptidantibiotika wie Vancomycin entsteht durch eine veränderte Seitenkette des Mureins bei VRE (Zwellwandbestandteil). Die Glykopeptide können an diese nicht mehr gut binden und somit die Zellwandsynthese nicht mehr wirksam hemmen.

Im Zusammenhang mit VRE auftretende Infektionen:

  • Harnwegsinfektionen
  • Wundinfektionen
  • Sepsis
  • Endokarditiden und
  • Peritonitiden

Die Übertragung erfolgt über Schmier- oder Kontaktinfektionen. Risikopatienten sind immunkompromittierte und multimorbide Patienten. In deutschen Krankenhäusern werden ca. 10 % der invasiven E. faecum-Infektionen durch VRE verursacht. Das Risiko, an einer VRE-Infektion zu sterben, ist eventuell fast doppelt so hoch wie bei vancomycinempfindlichen Enterokokken.

Entscheidende Maßnahmen zur Prävention sind die hygienische Händedesinfektion und ein verantwortungsvoller Antibiotika-Einsatz. Verbliebene Therapieoptionen zur Dekolonisation sind Linezolid, Synercid, Fosfomycin, Rifampicin, Doxycyclin, und Daptomycin, wobei VRE jedoch zunehmend auch Resistenzen gegen die zur Therapie der MRSA-Infektion verwendeten Reserveantibiotika (Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin) aufweisen.

Multiresistente gramnegative Erreger (MRGN)

Eine zunehmende Resistenzlage zeichnet sich innerhalb der letzten Jahre insbesondere bei den gramnegativen Erregern ab. Da hierzu viele verschiedene Bezeichnungen kursierten, hat die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) am Robert- Koch-Institut eine Empfehlung zur Kennzeichnung herausgegeben, die sich an der Anzahl der Antibiotikaresistenzen bezüglich definierter Leitsubstanzen (siehe Tabelle) orientiert:

  • 3-MRGN: Multiresistente gramnegative Erreger mit Resistenzen gegen 3 Leitsubstanzen
  • 4-MRGN: Multiresistente gramnegative Erreger mit Resistenzen gegen 4 Leitsubstanzen
Antibiotikagruppe Leitsubstanz
Acyluraidopenicilline Piperacillin
3./4. Generations- Cephalosporine Cefotaxim/Ceftazidim
Carbapeneme Imipenem/Meropenem
Fluorchinolone Ciprofloxacin

Diese Kennzeichnung gilt für die folgenden Erreger:

Erreger Infektion Resistenz
Escherichia coli (E. coli) Gastrointestinal- und Urogenitalinfektionen 3-MRGN: sensibel für Carbapeneme + Resistenz gegen andere Leitsubstanzen4-MRGN: Resistenz gegen alle Leitsubstanzen
Klebsiella pneumoniae Nosokomial erworbene Pneumonien,Sepsis 3-MRGN: sensibel für Carbapeneme + Resistenz gegen andere Leitsubstanzen4-MRGN: Resistenz gegen alle Leitsubstanzen
Enterobacter spp. Nosokomiale Infektionen: Pneumonie, Sepsis, Wundinfektionen, Harnwegsinfektionen 3-MRGN: sensibel für Carbapeneme + Resistenz gegen andere Leitsubstanzen4-MRGN: Resistenz gegen alle Leitsubstanzen
Pseudomonas aeruginosa Nosokomiale Infektionen: Pneumonie, Sepsis, Harnwegsinfektionen 3-MRGN: eine der 4 Leitsubstanzen wirksam4-MRGN: Resistenz gegen alle Leitsubstanzen
Acitenobacter baumanii Nosokomial erworbene Pneumonien 3-MRGN: sensibel für Carbapeneme + Resistenz gegen andere Leitsubstanzen4-MRGN: Resistenz gegen alle Leitsubstanzen

ESBL-produzierende Erreger

Escherichia coli, Klebsiella spp. und Enterobacter spp. gehören zu den Extended-Spetrum-β-Lactamase-produzierenden Erregern. Die gramnegativen Bakterien kommen natürlicherweise im Darmtrakt vor. Extended-Spetrum-β-Lactamasen werden über Plasmide codiert und treten häufig in Kreuzresistenz mit anderen Antibiotika wie Flourchinolonen auf.

Merke: ESBL-produzierende Erreger sind gegenüber allen Penicillinen, Cephalosporinen und Monobactamen klinisch resistent und entfallen somit zur Therapie. Gramnegative Bakterien, die Carbapenemasen produzieren, stellen ein besonderes Problem dar, da hier die Therapieoptionen drastisch eingeschränkt sind.

Multiresistente Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa ist ein wichtiger Verursacher der beatmungsassoziierten Pneumonie, welche eine hohe Letalität aufweist (50-70 %). Gegen viele Antibiotika weist P. aeruginosa bereits natürlicherweise Resistenzen auf, sodass nur noch wenige Antibiotikaklassen zur Behandlung zur Verfügung stehen. Die Resistenzraten der multiresistenten P. aeruginosa gegenüber Ceftazidim, Impenem, Ciprofloxacin und Piperacillin liegen in deutschen Krankenhäusern im zweistelligen Bereich.

Test-Antibiotika-Resistenz

Bild: „Antibiotic resistance tests; the bacteria in the culture on the left are sensitive to the antibiotics contained in the white paper discs. The bacteria on the right are resistant to most of the antibiotics.“ von Dr Graham Beards at en.wikipedia. Lizenz: CC BY-SA 4.0

Eindämmung von Resistenzen

Da in den kommenden Jahren keine Neuentwicklungen von Antibiotika sondern lediglich Modifikationen bestehender Antibiotikagruppen zu erwarten sind, ist eine weitere Ausdehnung der Resistenzlage unbedingt zu verhindern. Insbesondere scheint ein rationalerer Umgang mit Antibiotika geboten. Dieser beinhaltet

  • den restriktiven und sinnvollen Einsatz von Antibiotika,
  • die Vermeidung einseitiger antibiotischer Therapien zu Gunsten geeigneter Kombinationstherapien,
  • eine ausreichend hohe Dosierung und Anwendungsdauer der antibiotischen Therapie.

Auch sollte ein Umdenken beim Einsatz von Antibiotika in der Tiermast erfolgen.

In Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen sind die Einhaltung persönlicher Hygienemaßnahmen sowie die konsequente Isolierung infizierter Personen die effektivsten Methoden zur Eindämmung der Resistenzverbreitung. Screeninguntersuchungen auf MRSA im Zuge der Krankenhausaufnahme können nachweislich die Rate nosokomialer Infektionen senken, sind in Deutschland aber nicht verpflichtend.

Beliebte Prüfungsfragen zu Antibiotikaresistenzen

Die Antworten befinden sich unterhalb der Quellenangabe.

1. Welche Substanz hat keine Relevanz für die Beurteilung von MRGN-Erregern?

  1. Piperacillin
  2. Cefotaxim
  3. Penicillin
  4. Imipenem
  5. Ciprofloxazin

2. Welches Antibiotikum ist geeigntet für die Behandlung einer Infektion mit Vancomycin-resitenten Enterokokken?

  1. Penicillin
  2. Clindamycin
  3. Doxycyclin
  4. Cephalosporine
  5. Aminoglykoside

3. Wodurch kommt die Methicillinresistenz von MRSA-Stämmen zustande?

  1. Bildung von β-Lactamasen mit Spezifität für Penicillin
  2. Bildung von β-Lactamasen mit erhöhter Affinität zu Methicillin
  3. Bildung von Penicillin-Bindeproteinen mit erhöhter Affinität zu Methicillin
  4. Bildung von alternativen Penicillin-Bindeproteinen mit geringerer Affinität zu Methicillin und anderen β-Lactam-Antibiotika
  5. Schutz vor Methicillin durch zusätzliche Kapselbildung

Quellen

WHO-Report: Antimicrobial Resistance, Fact sheet N°194, Stand: April 2015

RKI-Ratgeber für Ärzte: Staphylokokken-Erkrankungen, insbesondere Infektionen durch MRSA. Stand: September 2009

Dr. Hanns Ackermann, Dr. med. Konrad Aden u.a. , AllEx Kompendium für die 2. ÄP, Thieme Verlag, 2014

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